【衡道丨笔记】肝脏NTRK重排梭形细胞肉瘤

内容摘要

 NTRK重排肿瘤

• NTRK全称神经营养因子受体酪氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2、NTRK3，分别编码TRK家族中TRKA、TRKB、TRKC三种蛋白，通常在人类神经组织、平滑肌和睾丸中表达。

• TRK是一种跨膜受体蛋白，与配体结合后发生二聚化，从而导致3种信号通路的激活：PI3K/AKT、MAPK及PLCy通路，均可影响细胞的增殖、分化及存活。

• NTRK基因激活的机制包括突变、过表达和融合，其中NTRK融合是致癌TRK激活的最常见机制。

• 已在多个瘤种中发现NTRK基因融合，总体发生率约为0.3%。在罕见瘤种中NTRK融合频率较高，例如ETV6-NTRK3融合被认为是分泌性乳腺癌、分泌性涎腺癌、婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤的病因，发生率超过90%。

• 在成人中，唾液腺癌、软组织肉瘤和甲状腺癌中NTRK融合阳性的患病率最高。

• NTRK基因的融合伴侣多样，最常见的类型为ETV6-NTRK3、TPM3-NTRK1和LMNA-NTRK1。NTRK2融合少见。

• NTRK突变很少与KRAS、APC、TP53、PIK3CA等突变共存，并与常见的肿瘤驱动因子（EGFR、ERBB2、RET、ALK、MET）互斥。

NTRK基因融合的检测技术

• NTRK抗体具有不同的染色模式，例如细胞质、细胞膜，但所有的染色模式都被认为是阳性；pan-TRK IHC可作为NTRK融合基因发生率较低的癌种初筛方法或NGS检测的复核。

• ETV6-NTRK3 FISH检测可作为NTRK融合基因发生率高的肿瘤的确诊手段。其他类型实体瘤不建议。

• RT-PCR可作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤和在已知伴侣基因的情况下的确诊手段；建议NGS检测作为RT-PCR阴性患者的补充检测手段。

• NGS RNA panel比NGS DNA panel具有更高的灵敏性，在IHC呈阳性时，DNA NGS panel检测阴性的情况下建议RNA NGS panel确认。

NTRK重排的梭形细胞肿瘤

• NTRK重排的梭形细胞肿瘤（不包括婴儿纤维肉瘤）是一组新近发现的罕见的梭形细胞肿瘤，具有独特的分子病理学特征、形态学谱系及组织学分级特点。

• 通常免疫组化表达S-100、CD34。

• 常见的组织学特征是形态单一的梭形细胞，间质不同程度透明变性，呈浸润性生长。

• 该临时分类目前包括脂肪纤维瘤样神经肿瘤（LPF-NT）以及类似于周围神经鞘膜（PNSTs）的肿瘤。

• 暂无ICD编码

• 肿瘤多表现为位于四肢或躯千的浅表或深部肿块，多发于20岁左右人群，其中脂肪纤维瘤样神经肿瘤在儿童中更常见，类似周围神经鞘膜的NTRK阳性肿瘤好发于幼儿组，其余病例发病年龄范围较广。

• 大多数肿瘤含有与多种基因相关的NTRK1融合，主要由染色体中间缺失（LMNA）或倒位（TPR、TPM3）引起。少数病例具有NTRK2或NTRK3融合。

• 均未发现与1型神经纤维瘤病相关。

• NTRK重排的梭形细胞肿瘤的形态学谱系范围较广，大多数为低级别，少数具有更高级别表型。

脂肪纤维瘤样神经肿瘤LPF-NT

• 不规则排列的、形态单一的梭形细胞在皮下脂肪中浸润性生长；

• 肿瘤细胞胞质边界不清，核细长，轻度异型，核分裂计数低，缺乏坏死；

• 部分病例可呈实性片状生长；

• 发生于婴儿时易与婴儿型纤维肉瘤混淆；发生于儿童时类似脂肪纤维瘤病，但以梭形细胞成分为主；

• 大多数肿瘤与NTRK1重排相关，包括LMNA-NTRK1、TPM3-NTRK1、TPR-NTRK1融合；

• 目前报道的LFP-NF患者均未发生转移或死于疾病；大多数病灶较小可手术切除，无需靶向治疗干预。

周围神经鞘膜样肿瘤PNSTs

• 中等或密集排列的梭形细胞呈交叉束状或无结构式生长；核分裂计数低，缺乏坏死；

• 突出的间质条带及血管周围痕样玻璃样变为诊断特征；

• 多数肿瘤镜下可见不同的细胞分布区域，其中富于细胞区域与具有黏液样基质的寡细胞区域互相融合，类似MPNST；

• 免疫组化：瘤细胞不同程度表达S-100和CD34，不表达SOX10，H3K27me3无缺失，TRK-A染色阳性常提示NTRK1基因重排；

• 预后与肿瘤组织学分级相关。

成人实质脏器NTRK重排梭形细胞肉瘤组织学谱系扩展

作者回顾了既往报道的NTRK重排梭形细胞肿瘤，发现：

• 37例报道的成人NTRK重排梭形细胞肉瘤中，子宫26例（其中子宫颈23例），胃肠道5例，胸腔4例，前列腺2例。发病年龄21-66岁，中位年龄38岁。

• 肿瘤最常表现为高级别纤维肉瘤样或MPNST样组织学形态。

• 其中20例含有NTRK1重排，6例含有NTRK3重排，TPM3-NTRK1融合最常见。

• 约50%-86%的软组织和子宫NTRK重排的梭形细胞肿瘤中发现CDKN2A缺失，而在所有的实体瘤中，TP53突变较少与NTRK融合共同发生，TP53突变可能会导致肿瘤异源性分化。

A~D：结肠肝曲占位，肿瘤细胞间见鹿角形血管，束状排列的梭形细胞或片状上皮样细胞，伴淋巴细胞浸润。

E~F：前列腺占位，增生的梭形基质细胞伴有内陷的良性前列腺腺体形成类似于乳腺叶状肿瘤的分叶状结构。

G~l：子宫颈占位，梭形细胞呈人字形排列结构，类似纤维肉瘤，部分区域可见奇异核细胞，胞浆空泡，易误诊为多形性脂肪肉瘤。

• 肿瘤的预后可能与组织学分级相关。形态学上表现为脂肪纤维瘤样神经肿瘤由于浸润性生长的特征，若切除不净，有局部复发倾向，尚无转移报道。

• 具有高级别形态的肿瘤可能表现出侵袭性的生物学行为，可转移至肺部和其他器官。

• 该肿瘤中异常表达的TRK-A、TRK-B和TRK-C已被证明具有治疗靶向性，多种TRK小分子抑制剂已被开发，其中拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）已于2018年11月和2019年8月获美国FDA批准，可用于NTRK基因融合的成人和儿童的实体肿瘤患者。

鉴别诊断

成年型纤维肉瘤

（adult fibrosarcoma，AFS）

• 好发于30-60岁成年人，男性多见。好发于四肢，偶见于实质脏器。

• 由形态一致的梭形纤维母细胞样细胞组成，核分裂象易见，胞质稀少，细胞周界不清。瘤细胞常呈交织的条束状排列。

• 瘤细胞表达Vim，灶性表达SMA和MSA，一般不表达CD34、S-100。

炎性肌纤维母细胞性肿瘤

（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）

• 由增生的梭形纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，呈束状或漩涡状排列，间质可呈黏液样或胶样，伴有大量的炎性细胞浸润，多为成熟的浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。

• 弥漫强阳性表达Vim，多数病例表达SMA、MSA或Des，约50%的病例表达ALK，上皮样IMT中ALK呈特征性的核膜或核旁染色。发生于儿童和青少年的IMT常有ALK重排。

恶性周围神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）

• 由排列紧密、条束状增生的梭形细胞组成，常呈弥漫状生长或形成交替性分布的细胞丰富区和稀疏细胞区，于血管周围常见密集的瘤细胞；部分病例中可见多形性大细胞及多核巨细胞。

• 多数肿瘤程度不等地表达s-100、SOX-10，常为局灶性；约50%的MPNST存在H3K27me3缺失。

• 遗传学特征：17q11.2上的NF1和17p13上的TP53缺失，50%的MPNST显示有CDKN2A的纯合性缺失。

肝脏未分化胚胎性肉瘤（undifferentiatedVembryonal sarcoma of the liver，UESL）

• 好发于5~20岁的儿童和青少年，少数病例发生于中青年。

• 肿瘤由异型程度不等的梭形或星状间叶性细胞组成，间质疏松，黏液样，常可见到深染的瘤巨细胞和多核巨细胞；在很多瘤细胞的胞质内或胞质外可见大小不等嗜伊红小体，PAS染色阳性，为本病的特征性形态。

• IHC表达α1-AT、α1-ACT、lysozyme、CD68（KP1）、Des、SMA、MSA和CD10，少数可表达GPC3，偶见CK表达。

EBV阳性炎性滤泡树突状细胞肉瘤

• 好发于青壮年，最常累及肝脏或脾脏，很少累及消化道；以肿瘤性滤泡树突细胞增生、淋巴浆细胞浸润、与EBV相关为特征。

• 形态学特征：大量的淋巴细胞浆细胞背景中分布梭形的肿瘤细胞，肿瘤细胞核呈梭形或卵圆形、空泡状，可见小而明显的核仁。

• 表达FDC的标记：CD21、CD35、CD23等；FDC标志物阴性病例表达SMA（成纤维细胞网状细胞分化）；EBER原位杂交阳性。

lgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）

• 一种由免疫介导的纤维炎性反应性疾病，可累及全身多器官，肝胆胰是最常见受累部位，绝大多数患者伴有血清lgG4水平明显升高。

• 主要病理表现为lgG4+浆细胞和大量淋巴细胞浸润，伴有席纹状纤维化和阻塞性静脉炎。lgG4+/lgG+浆细胞>40%是诊断的必要条件。

• lgG4相关性肝病表现多样，累及肝实质的一种表现是肝脏炎性假瘤。

肝脏炎性假瘤（inflammatory pseudotumor of the liver，IPL）

• 一种非实质细胞的增生病变，因其临床表现与肝脏肿瘤类似得名。可能与创伤、感染及免疫、变态反应等因素有关。

• 表现为非特异性增殖性炎症，以纤维结缔组织增生和炎性细胞浸润为病理特征，可见于肺、肾脏、肝脾等多种器官。

• IHC：SMA+，是诊断炎性假瘤的关键指标之一。

• 预后良好，部分可自行消退；激素治疗效果明显；药物治疗无效患者应积极采用手术治疗。