羟氯喹临床应用之百问百答——『第四期』 备选标题：答疑解惑，羟氯喹临床应用中的几个常见问题

羟氯喹（HCQ）是氯喹的羟基衍生物，属于4-氨基喹啉类抗疟药，具有抗炎、免疫调节等药理作用，目前主要用于风湿免疫病的治疗，尤其是系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。除了有效治疗风湿免疫病外，HCQ还有多重作用机制与获益，临床应用颇为广泛。

为更好地规范HCQ在临床中的应用，小编整理了HCQ治疗过程中临床较为关心的问题，并给予了专业解读，以期更好地指导临床用药。

1、羟氯喹治疗对血小板有何影响？

多项研究证实，HCQ可抑制血小板的聚集、黏附和血栓形成。此外，还能减少血小板的体积而不延长出血时间，因此，使用HCQ可降低心脑血管意外事件的发生风险^[1]。

RA患者往往为年龄较大的老年患者且处于慢性炎症状态，因而发生血栓事件的风险较正常人群升高，甚至可危及生命^[1]。一项研究显示，对比来氟米特单药治疗，HCQ联合来氟米特治疗的患者血栓形成因子水平（包括血小板聚集率[PAG]、D-二聚体、红细胞沉降率[ESR]、纤维蛋白原[Fg]及血管性血友病因子[vWF]）均显著降低（P均<0.05），提示HCQ可进一步降低RA患者血栓形成的风险。研究还表明，HCQ还具有降低前炎症细胞因子水平的作用，可改善关节局部炎症，促进患者病情的康复，安全性高^[2]。

另外，长期以来，HCQ都是SLE的基础用药，关于HCQ对SLE患者血小板的影响，有研究显示，与未服用HCQ的患者相比，服用HCQ的SLE患者的血小板聚集率显著降低（P<0.05），并且，血小板RNA表达显示，服用HCQ的患者血小板功能通路下调，而且这些通路的表达随着HCQ剂量的增加而减少。该研究提示，HCQ可以降低SLE患者的血小板活性，并改善血管健康^[3]。

那么，HCQ是如何发挥抗血小板作用的呢？首先，有研究显示，HCQ抗血小板功能的机制可能是通过花生四烯酸途径抑制血小板聚集，并改善动脉壁弹性，减少血流阻力。其次，HCQ还可能通过激活细胞外信号调节激酶5，直接保护血管内皮。再者，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化和血栓形成的早期及主要促发因素，其特点是一氧化氮活性降低、活性氧生成增加。有SLE小鼠模型证实，HCQ可恢复血管内皮一氧化氮活性，抑制NADPH氧化酶诱导的血管活性氧超载，从而保护血管内皮，预防血栓及心脑血管并发症^[4]。

2、羟氯喹治疗是否会引起过敏反应？

HCQ引起的药物性皮炎在国内鲜少报道，国外报道的HCQ相关性药物不良反应，包括从轻微的皮肤瘙痒到一些重症药疹。有国内研究者从PubMed数据库中检索发现，国外近25年HCQ所致药疹的报道共29例，包括急性泛发性发疹性脓疱病型11例，中毒性表皮坏死松解型药疹7例，Stevens⁃Johnson综合征4例，药物超敏反应综合征3例，多形红斑型药疹3例，离心性环状红斑型药疹1例。由于HCQ多用于治疗自身免疫相关疾病，往往合并应用糖皮质激素，这可能是HCQ引起药疹在临床较少见的原因之一。

研究表明，HCQ所致的药疹，皮疹多出现于服药（14.55±8.52）天后，皮疹持续时间（10.25±7.72）天。在国内首例HCQ引起发疹型药疹的病例报道中，患者在HCQ治疗15天后出现皮疹，停用HCQ并加用抗组胺药抗过敏治疗后，皮疹迅速消退，瘙痒缓解^[5]。

3、羟氯喹治疗是否可以诱发银屑病？

一项系统综述纳入18例接受HCQ治疗的患者，证实HCQ治疗可能会导致银屑病新发、加重或复发。但值得注意的是，该研究中92.3%的患者存在合并症，其中RA（33.3%）和SLE（25.0%）这两种自身免疫性疾病最为常见，而这些自身免疫性合并症可能会导致白细胞介素（IL）-17和IL-23的失调，从而诱发银屑病。此外，有6例患者（33.3%）还同时使用口服糖皮质激素治疗，有2例分别新发红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，1例脓疱型银屑病复发。鉴于有报道称口服糖皮质激素会诱发或加重红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，因此在这些病例中，HCQ可能不是银屑病新发或加重的唯一原因。

目前，HCQ等抗疟药诱发银屑病发作的确切机制尚不完全清楚，但可能存在几种潜在机制。首先，一项体外研究发现，HCQ可诱导皮肤培养物过度增殖和不规则角化。这可能是由于HCQ对表皮转谷氨酰胺酶活性具有抑制作用，从而导致表皮屏障的初步破坏。其次，HCQ可能会通过p38依赖性IL-23的释放促进IL-17的产生，从而导致角质细胞增生。再者，HCQ还可能干扰胆固醇代谢过程，而胆固醇代谢对角质层结构和功能的完整性至关重要。此外，在上述系统综述中还发现，女性患者银屑病新发或加重的病例更多（77.8%[n=14]），鉴于自身免疫性疾病在女性中更为普遍，HCQ诱发银屑病也可能与性激素的作用有关^[6]。

4、羟氯喹联合阿司匹林治疗对妊娠合并系统性红斑狼疮患者的母婴结局有何影响？

妊娠期性激素水平改变对SLE病情会产生不利影响，导致SLE患者妊娠期出现病情复发或加重，而HCQ治疗可降低SLE妊娠患者的疾病活动度及复发风险，改善妊娠结局，且对新生儿无明确不良影响^[7]。

一项研究显示，与HCQ单药治疗相比，HCQ联合阿司匹林治疗SLE患者的足月妊娠比例显著更高（P=0.031），高血压（P=0.030）、早产和妊娠丢失的比例显著更低（P=0.031）。其次，HCQ联合阿司匹林治疗患者的新生儿出生体重（P=0.013）和Apgar评分（P＜0.05）也显著更高，而新生儿窒息的比例显著更低（P=0.047）。此外，其IL-2和干扰素（IFN）-γ水平亦显著更高（P＜0.001），而IL-4和IL-10水平则显著更低（P＜0.01）。可见，HCQ可以有效改善SLE孕妇的妊娠结局^[8]。

近年来还有多项研究表明，在HCQ治疗基础上联合小剂量阿司匹林及泼尼松，对妊娠合并SLE患者的病情、妊娠结局有利。一项研究证实，对于HCQ单药治疗，HCQ与小剂量阿司匹林及泼尼松联合治疗效果更优，患者的凝血功能指标（血小板[PLT]水平、凝血酶原时间[PT]、活化部分凝血活酶时间[APTT]）显著更优（P＜0.05)，且不良妊娠结局发生率（14.64% vs. 39.02%）和不良反应发生率（2.44% vs. 17.07%）显著更低（P均<0.05）。综上，对于妊娠合并SLE患者，在HCQ治疗基础上联合小剂量阿司匹林与泼尼松治疗，有利于改善患者妊娠结局和凝血功能，可减少流产等问题，同时还有助于减少患者不良反应，安全性更高^[9]。

《2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南》明确建议，若无禁忌或不耐受，建议在妊娠期全程持续服用HCQ，在妊娠前开始使用阿司匹林和HCQ联合治疗的基础上，可在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量（≤10mg/d）泼尼松或同等剂量的非含氟类糖皮质激素^[7]。

HCQ作用广泛，能够通过抗炎、调节免疫系统、影响细胞因子的释放等机制发挥抗风湿作用，具有肯定的疗效和良好的安全性，并已得到国内外各级指南推荐用于治疗多种风湿免疫病。作为抗疟疾的经典药物，相信HCQ将在更多新的领域中日益扩大临床应用，方兴未艾，造福人类。

参考文献：

[1] 谢文慧, 张卓莉.中国临床药理学杂志,2019,35(23)3134-3137.

[2] 刘丹,吕艳艳,刘焕等.中华临床医师杂志(电子版),2017,11(24):2469-2474.

[3] Cornwell MG, Luttrell-Williams ES, Golpanian M, et al. Lupus Sci Med. 2021 Mar;8(1):e000475.

[4] 寇禧,赵爱民.上海交通大学学报(医学版),2021,41(03):380-385.

[5] 钟亚男, 林景荣, 宋智琦. 中华皮肤科杂志, 2020, 53(1) : 63-64.

[6] Sachdeva M, Mufti A, Maliyar K, et al. J Am Acad Dermatol. 2020 Aug;83(2):579-586.

[7] 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心, 国家妇产疾病临床医学研究中心, 中国风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会, 等. 中华内科杂志, 2022, 61(11) : 1184-1205.

[8] Zhang N, Zhang HX, Li YW, et al. Drugs R D. 2023 Mar;23(1):35-42.

[9] 王秋凤.中国卫生标准管理,2020,11(07):93-95.