浅谈神经内分泌肿瘤的分类与病理诊断

　　刘卫平 教授，博士生导师。四川大学华西临床医学院病理学教研室/华西医院病理科副主任。中国医师协会病理科医师分会副会长，中国抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员，病理学组组长。在一线从事外科病理诊断、病理学教学和科研工作27年。

　　神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。自Oberndorfer 命名类癌（carcinoid）至今已有100 多年了，相关肿瘤的命名也经历了从神经外胚层肿瘤、神经嵴肿瘤、胺前体摄取和脱羧基（APUD）瘤，直至目前的神经内分泌肿瘤的发展过程。

　　神经内分泌细胞广泛分布于人体，不仅存在于一些内分泌器官或组织中，还散在分布于支气管和肺、胃肠道、胰腺的外分泌（导管）系统、胆管和肝脏等，即所谓“弥散性神经内分泌系统（Diffuse Neuroendo⁃crine System，DNES）。例如，存在于肠道的肠嗜铬细胞（EC），这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层，也可来源于内胚层和中胚层的多能干细胞。它们具有共同的生物化学特征，如APUD作用，因此也被称为APUD细胞。由该类细胞发生的肿瘤则被称为APUD瘤。

　　人体的各器官和组织都可能发生神经内分泌肿瘤，但以内分泌器官相对多见，如垂体、肾上腺等，非内分泌器官的神经内分泌肿瘤以肺、胃肠道和胰腺相对多见。根据该类肿瘤是否有功能，又可将其分为功能性神经内分泌肿瘤和非功能性神经内分泌肿瘤。过去认为神经内分泌肿瘤罕见，但随着认识水平的提高、对该类肿瘤特异性功能产物的识别以及相关的检测技术的应用，人们发现其实该类肿瘤并非少见或罕见。

　　神经内分泌肿瘤的分类

　　关于神经内分泌肿瘤的分类，在1980年出台的第一版世界卫生组织（WHO）关于神经内分泌肿瘤的分类中，除了胰腺和甲状腺的内分泌肿瘤、副神经节瘤、肺小细胞癌和皮肤的Merkel细胞癌以外，大多数神经内分泌肿瘤采用了类癌的诊断术语。

　　2000年，在WHO关于神经内分泌肿瘤的分类中将其分为三个基本类型，即高分化神经内分泌肿瘤、高分化神经内分泌癌和低分化神经内分泌癌∕小细胞癌。该分类在分级系统中还加入了分期相关信息，比较复杂，临床应用受限。

　　2010年，WHO在关于消化系统肿瘤的蓝皮书中又提出了胃肠和胰腺神经内分泌肿瘤的分类，该分类吸纳了欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）提出的相关肿瘤分类的精神，将该肿瘤分为4类：①神经内分泌肿瘤（NET），其中包含了NET1级（类癌）和NET2级；② 神经内分泌癌（NeuroendocrineCarcinoma，NEC），其中有小细胞癌和大细胞癌；③混合性腺神经内分泌癌（Mixed Ad⁃enoneuroendocrine Carcinoma, MANEC）；④部位特异性和功能特异性神经内分泌肿瘤。同时，根据核分裂象计数和Ki-67指数的高低将该类肿瘤分为三个组织级别，即低级别（G1，核分裂象为1 个∕ 10 HPF，Ki-67<3%），中级别（G2，核分裂象为2~20个∕10 HPF，Ki-67 为3%~20%）和高级别（G3，核分裂象＞20 个∕10 HPF，Ki-67＞20%）。根据肿瘤的大小、淋巴结转移以及身体远处器官组织转移情况对该类肿瘤进行了临床分期。

　　神经内分泌肿瘤的病理诊断与其他类型的肿瘤相比较，神经内分泌肿瘤的形态学变异相对小，该肿瘤的一般病理形态学表现是其肿瘤细胞常呈器官样、梁状、岛状、栅栏状、带状或菊形团样排列。瘤细胞的形态较一致、异型性小，血窦丰富、间质少。总而言之，多数该类肿瘤的形态学表现比较“善良”。该类肿瘤的诊断性免疫表型标记有嗜铬粒蛋白A（CgA）和突触素（Syn）。但是，有部分神经内分泌肿瘤常不表达CgA，如发生在十二指肠的生长抑素阳性的NET、直肠的 NET 和副神经节瘤等。而某些非神经内分泌肿瘤可能会表达Syn，如肾上腺皮质肿瘤、胰腺的实性假乳头状肿瘤等。其他可选用的标记还有神经特异性烯醇化酶（NSE）和神经黏附因子CD56等。需要说明的是，尽管这些标记的敏感性较高，但其特异性均较差。对于形态学表现似神经内分泌肿瘤、而CgA和Syn 均阴性的肿瘤，CD56和（或）NSE的表达对其诊断有一定的或有限的参考价值。

　　一直以来，神经内分泌肿瘤的性质判定主要是根据肿瘤远处转移的存在与否。而在形态学表现方面，除了核分裂象的数量以外，瘤细胞的异型性、瘤细胞是否浸润包膜和（或）血管、瘤栓形成、肿瘤坏死等均在不同器官组织发生的神经内分泌肿瘤的综合评价中有不同程度的作用。

　　2010年，由来自美国、加拿大、欧洲（瑞典、德国、意大利和爱尔兰）的12位病理学家和8位临床专家（2位外科专家、2位胃肠专家和4位肿瘤学家）组成的专家组对涉及该类肿瘤病理诊断的108个问题进行了评估，结果对其中91个问题（84%）的共识率达到80%。在该工作的基础上，专家组提出了神经内分泌肿瘤病理报告的基本要求，并分别针对原发肿瘤切除和活检样本以及转移性肿瘤切除和活检样本进行了阐述。

　　对于原发肿瘤的切除样本，病理诊断报告中应包含的信息包括：肿瘤的解剖部位、诊断、体积、是否存在不寻常的组织学表现（嗜酸性细胞、透明细胞、腺样结构等）、多中心性病变、选择性的一般神经内分泌标记的免疫组织化学染色检测（CgA、Syn、肽类激素等）、组织学分级、非缺血性肿瘤坏死、其他形态学表现、肿瘤浸润的范围（血管浸润、神经周浸润、切缘浸润）、淋巴结转移、TNM分期以及非肿瘤性神经内分泌细胞的增生或其他异常表现等。

　　而对于原发肿瘤的活检样本，病理诊断报告中则应包括肿瘤的解剖部位、诊断、是否存在不寻常的组织学表现、选择性的一般神经内分泌标记的免疫组织化学染色检测、组织学分级、非缺血性肿瘤坏死以及非肿瘤性神经内分泌细胞的增生或其他异常表现等。

　　对于转移性肿瘤的手术切除样本，还应报告转移的部位、所切除样本中病变的数量、累及范围、最大转移病灶的最大直径，并应注意对其原发部位的识别检查等。

　　另外，功能性神经内分泌肿瘤的诊断主要根据患者的临床表现，如特殊的临床综合征和相应的激素水平的检测结果来确定。在病理诊断中，对于经免疫组织化学染色证实的一些激素的表达，只报告染色结果，而不再直接给出功能性肿瘤的诊断。

　　我国神经内分泌肿瘤病理诊断进展根据2010年WHO消化系统肿瘤蓝皮书中提出的胃肠和胰腺神经内分泌肿瘤的分类以及Klimstra等提出的关于神经内分泌肿瘤的病理报告要求，今年4月在北京召开的“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”上，与会的病理学家对胃肠和胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断草案进行了讨论和修改，并达成共识。在该共识中，需要强调的有以下几点：①共识基本采纳WHO 消化系统肿瘤蓝皮书中提出的胃肠和胰腺神经内分泌肿瘤的分类和分级标准，即四个组织类型（神经内分泌肿瘤、神经内分泌癌、混合型腺神经内分泌癌以及部位特异性和功能特异性神经内分泌肿瘤）和三级分类（G1、 G2 和G3）；② 共识明确了国内神经内分泌肿瘤病理报告的基本要求，包括标本类型、肿瘤部位、肿瘤大小和数目、肿瘤浸润深度和范围、脉管和神经周累及情况、核分裂象计数（个∕10 HPF）和（或）Ki-67 阳性指数、神经内分泌标志物（Syn和CgA）、切缘情况、淋巴结转移情况、以及其他有关的改变和诊断等共11 项内容；③ 不再凭免疫组织化学染色结果来诊断功能性的神经内分泌肿瘤，而只是在病理诊断报告中告知各种激素抗体的检测结果。

　　图1 HE染色

　　图2 CgA染色

　　图3 Syn染色

　　上图胰腺神经内分泌癌病理

　　结语

　　　　虽然国内外关于神经内分泌肿瘤的病理诊断共识均已出台，但还有待于病理医生与临床医生在医疗工作中的使用和理解。而诊断共识的科学性、实用性以及临床意义尚有待今后实践工作的检验。

　　图1 和2 HE染色示核分裂象易见

图3 Syn染色

图4 癌巢间有较丰富的血窦

上图喉大细胞神经内分泌癌