抗血管靶向治疗的新进展

       ——CSCO抗肿瘤血管靶向治疗湘江论坛报道


       2012年3月17日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）主办，先声药业协办的CSCO抗肿瘤血管靶向治疗湘江论坛在长沙召开。中山大学附属肿瘤医院管忠震教授、上海交通大学附属胸科医院廖美琳教授和中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授应邀担任大会主席，中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士也特别通过视频发表了精彩致辞。
       抗肿瘤血管靶向治疗的新进展

       目前，抗血管生成治疗理论已成功走入临床，如重组人血管内皮抑素（恩度）已被批准用于治疗肺癌。但随着研究的深入，一些问题也逐渐引起了关注，如抗血管生成药物单药治疗的疗效有限，存在耐药及目前尚缺乏分子标志物等。在本次会议上，曹义海教授从抗血管生成的最新理论研究出发，试图寻找相关线索。动物模型证实，肿瘤产生的血管内皮生长因子（VEGF）通过与其受体（VEGFR1、2、3）竞争结合，对多个组织和器官产生强大的系统影响；胎盘生长因子（PIGF）可诱导肿瘤血管正常化，而由PIGF诱导正常化的肿瘤血管对抗VEGF药物高度敏感，PIGF水平越高，疗效越好，提示PIGF可能成为抗血管生成治疗的疗效预测生物标志物；此外，抗VEGF和化疗可能协同抑制骨髓造血功能，相继应用抗血管生成和化疗药物，可能提高耐受性和疗效，值得进一步探索。

       在黑色素瘤患者中，约50%存在BRAF和c-Kit突变，研究已显示BRAF抑制剂（vemurafenib）和c-Kit抑制剂（伊马替尼）分别对V600E BRAF突变者和c-Kit突变者有较好疗效。对于其余无突变的患者，郭军教授等的一项随机、双盲、多中心Ⅱ期研究得出了令人鼓舞的结果。该研究以110例初始、不可切除ⅢC~Ⅳ期黑色素瘤患者为对象，随机给予达卡巴嗪±重组人血管内皮抑素治疗的结果显示，联合组的中位无进展生存期（PFS，4.5个月对1.5个月，P=0.0009）（图）和中位总生存期（OS，15个月对8个月，P=0.013）显著优于单纯化疗组，1年和2年OS率分别达56.3%和22.6%。郭军教授认为，重组人血管内皮抑素联合达卡巴嗪可推荐成为一线治疗晚期黑色素瘤的可行方案。


         恶性浆膜腔积液是晚期肿瘤的常见并发症，严重影响患者生活质量。秦叔逵教授指出，针对VEGF或基质金属蛋白酶（MMP）为靶点的治疗，可能成为新的有效途径。基础研究显示，重组人血管内皮抑素单药或联合顺铂腔内注射可抑制腹水瘤模型的小鼠恶性腹腔积液生成。临床研究也表明，重组人血管内皮抑素单药腔内给药的客观缓解率（ORR）可达40%~60%，联合化疗的ORR为45.5%~79.1%，有望成为治疗恶性腹腔积液的一种新的治疗方式。

        卢铀教授回顾分析了近年来非小细胞肺癌（NSCLC）血管靶向治疗的临床研究结果。一项多中心Ⅲ期临床研究显示，与长春瑞滨＋顺铂（NP）方案相比，重组人血管内皮抑素联合NP一线治疗晚期NSCLC明显改善ORR（35.4%对19.5%）、至疾病进展时间（TTP，6.3个月对3.6个月）和中位OS（14.87个月对9.9个月）。另一项Ⅳ期研究中，重组人血管内皮抑素联合各种一线化疗方案治疗晚期NSCLC患者也得出了相似结果。另一项正在开展的前瞻性Ⅱ期研究将探索性分析吉西他滨＋顺铂（GP）联合重组人血管内皮抑素及重组人血管内皮抑素维持治疗ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者的疗效，结果值得期待。此外，韩宝惠教授指出，多项研究确定了肺癌存在驱动基因，临床前研究发现抑制表皮生长因子（EGFR）基因和VEGF两条通路可能具有协同作用，肺癌驱动基因抑制剂联合抗肿瘤血管靶向治疗可能是新的研究热点，值得进一步探索。

       抗血管生成治疗与肿瘤分子标志物

       随着靶向药物研究的不断深入，研究者开始纷纷探索抗血管生成治疗的潜在疗效预测标志物，期望能找到有效的生物标志物提高临床疗效。宋勇教授等的一项研究评估了循环内皮细胞（CEC）对晚期NSCLC一线治疗的诊断和预后价值。结果显示，NSCLC患者CEC含量显著高于良性病变及健康志愿者，CEC基线水平与疗效无关，治疗后下降水平与PFS相关（P=0.041），以CEC水平下降28.4%为阈值，预测疗效的敏感度和特异度均为78.6%。

       此外，虞永峰博士等一项研究探讨了循环内皮前体细胞（EPC）在重组人血管内皮抑素联合NP方案作为NSCLC术后辅助治疗中的疗效预测价值。结果发现，NSCLC患者外周血EPC水平显著高于健康志愿者，并与NSCLC分期相关；此外，两组术后辅助治疗达疾病稳定者，治疗后的EPC水平有显著下降（P＜0.05）。考虑到这些研究为小样本研究，CEC和EPC对NSCLC的疗效预测价值还有待多中心、大样本临床研究进一步探索。

       抗肿瘤血管生成治疗 疗效评价研究进展

       李凯教授指出，基于肿瘤血管生成贯穿于肿瘤发生和发展全过程的理论，研究者猜想抗血管生成长期治疗可能会避免疗效“反弹现象”。但由于抗血管生成治疗作用机制的特点，加上现有的肿瘤评价标准均依赖体积变化这一局限性，无法动态监测疗效以及确定何时终止治疗或继续使用药物，因此亟需一种不同于评价细胞毒药物的新疗效评价体系，该体系需灵敏、准确地反应肿瘤内的血管生成与退缩情况。 关于抗肿瘤血管生成治疗的影像学评价方法，许健教授指出，主要有光学成像、超声成像、数字减影血管造影（DSA）、计算机断层扫描成像（CT）和核磁共振成像（MRI）等。许健教授等一项临床研究以Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者为对象，给予GP方案联合或不联合重组人血管内皮抑素治疗，并进行CT灌注成像检查。结果显示，联合组的PFS和OS较GP组均有延长，且联合组治疗前后的CT灌注成像检查参数有明显变化，而GP组则无明显变化。

       同时，樊教授指出，适用于实体瘤疗效评价标准[如实体瘤疗效评价标准（RECIST）和世界卫生组织（WHO）疗效评价标准]在评价抗血管生成治疗的疗效时有诸多局限，功能性CT、正电子发生断层扫描（PET）-CT或MRI可能是今后的发展方向。

       针对乳腺癌治疗的疗效评价，王岭教授介绍的一项Ⅱ期临床研究显示，重组人血管内皮抑素联合新辅助化疗显著提高ORR（90.9%对67.7%，P=0.021），且不增加毒性作用。采用的影像学技术中，磁共振血管造影检查（MRA）对评价抗血管生成治疗效果显示出更为突出的准确性。

       ■小结

       由此可见，重组人血管内皮抑素联合化疗不仅治疗肺癌安全有效，而且在黑色素瘤、恶性浆膜腔积液等领域的临床研究中均显示出了一定疗效，且安全性良好。鉴于肿瘤血管生成受多种不同因素调节，今后仍须探索如何优化抗血管生成药物疗效、减少毒性作用、完善疗效评价体系、寻找可靠的疗效预测标志物等，以使患者进一步临床获益。