磺胺类降糖药与抗菌药的“相爱相杀”

磺脲类药物作为一种临床使用时间最长和使用最广泛的一种口服降糖药在2型糖尿病的治疗中有着不可替代的地位。长期的临床应用和大量的循证医学证据均表明,磺脲类药物不仅疗效可靠、安全性高,而且在一定程度上还能减少或延缓2型糖尿病慢性并发症的发生,特别是微血管并发症和使大血管病变风险下降。其作用机制为：磺脲类药物改善高血糖的机制包括:①刺激胰岛β细胞分泌胰岛素, 包括依赖KAT P通道和不依赖KAT P通道刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。格列美脲可能具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用。②部分胰岛素增敏作用。人体葡萄糖钳夹试验表明, 磺脲类药物可使外周葡萄糖利用率增加10%~52% (平均29%) 。

与磺脲类降糖药存在相互作用的药物主要有抗菌药物、调脂类药物及干扰止血的药物(华法林、阿司匹林、氯吡格雷等)等。其中抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物，在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用。抗菌药与降糖药的联用在生活中也极为常见，那么二者联用时会产生怎样的“化学反应”？有何潜在的不良反应及危险性？

1. 磺脲类降糖药物与喹诺酮类药物

磺脲类降糖药与喹诺酮类药物联合使用诱发低血糖比较常见。不同品种的喹诺酮类药物联合磺脲类降糖药发生低血糖的风险可能有差异。加替沙星的风险较高，磺脲类降糖药联合喹诺酮药物致低血糖个案报道26例中，加替沙星报道最多(11例，42.3%)。2006年，加替沙星片剂和注射液因频发严重或致死性低血糖而在美国和加拿大撤市，2007年，国内要求在其说明书中加入“糖尿病患者禁用”的警示语。莫西沙星或环丙沙星联合使用磺脲类降糖药发生低血糖的风险可能高于左氧氟沙星。磺脲类降糖药与喹诺酮类抗菌药物联合使用诱发低血糖的机制，可能与氟喹诺酮类药物增强磺酰脲的药效学作用有关。研究已经证实,氟喹诺酮类药物可抑制胰腺B细胞中的ATP依赖性K+通道，引起早期去极化，使胰岛素释放增加。

2. 磺脲类降糖药与克拉霉素

磺脲类降糖药联合克拉霉素也可增加发生低血糖的风险。一项克拉霉素与格列本脲联合使用的药动学研究结果表明，格列本脲的峰值浓度增加到1.25倍，药物浓度-时间曲线下面积增加1.35倍；另外，两项大样本回顾性临床调查研究结果也表明，磺脲类降糖药联合克拉霉素发生低血糖的风险，明显高于联合使用无药物相互作用抗菌药物。磺脲类降糖药与克拉霉素发生pADIs机制，主要可能与克拉霉素为P-糖蛋白强抑制剂有关。克拉霉素可减少磺酰脲类药物的肠壁细胞外排，增加磺酰脲类药物的血药浓度，从而诱发低血糖;也有学者认为可能也与克拉霉素影响磺酰脲类药物分布有关，克拉霉素人血浆蛋白平均结合率约为70%,而磺脲类药物蛋白结合率高，约为90%,磺脲类降糖药可能被置换出来而导致低血糖。

3. 磺脲类降糖药与其他抗菌药物

磺脲类降糖药主要通过细胞色素P450同工酶2C9(CYP2C9)代谢，少数抗菌药物如磺胺甲唑/甲氧苄啶等磺胺类药物以及唑类抗真菌药物是CYP2C9代谢酶抑制剂，与磺脲类降糖药联合使用可增加低血糖发生风险；程军等人的研究收集到3例磺脲类降糖药联合磺胺甲唑/甲氧苄啶、伏立康唑和氟康唑发生低血糖的报道,需引起临床医师及药师关注和重视。此外，四环素、土霉素、美他环素、地美还素、多西还素等和磺脲类药物 (甲苯磺丁脲) 合用可致使肝毒性增加。

4. 磺脲类降糖药与抗菌药物相互作用药致不良反应临床特点及防治

一项纳入34例磺脲类降糖药与抗菌药物物相互作用致不良反应个案报道文献中，≥65岁的老年患者26例(76.5%)，肾功能损伤6例,发生低血糖时抗菌药物开始使用暴露时间在5 d内有31例(91.2%)。相关研究表明,磺脲类降糖药联合抗菌药物时，老年患者更容易诱发低血糖，且发生低血糖的时间主要集中在抗菌药物暴露早期阶段(1～5 d内)，提示磺脲类降糖药联合存在pADIs的抗菌药物时，在应用抗菌药物早期，需要加强用药观察，尤其肾功能损伤老年患者。磺脲类降糖药与抗菌药物相互作用可发生致死性低血糖，建议一旦发生低血糖症状，及时停用磺脲类降糖药和抗菌药物，并给予静脉注射高糖等对症治疗，待血糖恢复正常后，  可再次启动磺脲类降糖药治疗，但避免再次使用存在pADIs的抗菌药物。

综上所述，建议临床医师对于正在使用磺脲类降糖药的2型糖尿病患者，在开具抗菌药物时，尽量选择无药物相互作用的抗菌药物，如青霉素类和头孢菌素类等；如需要联合使用喹诺酮类药物、克拉霉素及磺胺类药物等，在开始使用抗菌药物的5天内，告知低血糖的风险，尤其是高龄患者，加强自我血糖监测和处理，一旦发生低血糖，及时就诊。审方药师也要主动学习药物相互作用知识，提高审方能力，一旦发现无感染性疾病而开具抗菌药物以及潜在不良药物相互作用处方，及时与医师进行沟通，针对性地对内分泌科和全科医学科等临床科室加强抗菌药物及药物相互作用知识培训，提高医师安全用药意识。

参考文献

[1] 张中琳,秦忠豪.不同磺脲类药物及胰岛素对2型糖尿病合并冠心病患者的心血管安全性分析[J].哈尔滨医科大学学报,2020,54(06):664-667.

[2] 母义明,杨文英,朱大龙,等.磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)[J].药品评价,2017,14(01):5-12+54.

[3] 程军,汪龙,张冠军,朱玲娜.磺脲类降糖药与抗菌药物潜在不良药物相互作用的处方分析[J].医药导报,2022,41(05):708-712.

[4] 李媛.药师在口服降糖药联合用药交代时应注意的问题[J].中国医药指南,2010,8(06):151-152.