Front Pharmacol：四妙勇安汤治疗糖尿病视网膜病变的网络药理学与体内结合研究
2022-04-17 紫菀款冬 MedSci原创
结合网络药理学和体内实验证据，探讨四妙勇安汤对糖尿病视网膜病变的保护作用，并进一步揭示其作用机制。
背景：糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病引起的最常见的微血管并发症，已成为致盲的最重要原因之一。根据中医理论，DR的发病机制主要是由阴虚火旺灼伤津液，致使血瘀水停。
四妙勇安汤(SMYAD)出自清代《验方新编》，具有清热解毒，活血止痛之效，传统上用于治疗疮痛、痈肿和溃疡。现代广泛用于周围血管疾病的治疗，如血栓闭塞性脉管炎。之前的临床研究表明，SMYAD改善了糖尿病患者DR和其他一些糖尿病血管并发症，然而SMYAD的DR保护机制尚不清楚。
目的：结合网络药理学和体内实验证据，探讨SMYAD对DR的保护作用，并进一步揭示其作用机制。
方法：45只雄性C57BL/6小鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ，55 mg/kg)诱导糖尿病，对照组的15只小鼠注射生理盐水。7天后，将血糖浓度超过16.7 mmol/L的小鼠视为糖尿病小鼠，纳入研究。将糖尿病小鼠随机分为：DM、DM + SMYAD (1.5 g/kg)和DM + SMYAD (4.5 g/kg)，每组15只小鼠。1个月后，小鼠灌胃SMYAD(1.5、4.5 g/kg，灌胃)，持续1个月，随后处死小鼠采血并取眼。
通过Evan’s蓝渗漏试验、检测紧密连接(TJ)蛋白表达、计数视网膜脱落细胞毛细血管数量，观察血视网膜屏障(BRB)功能障碍。
网络药理学分析筛选可能通路，免疫荧光染色、qPCR、Western Blot、ELISA进行验证。
结果：经治疗，糖尿病小鼠视网膜中升高的Evan’s蓝色染料渗漏量减少，视网膜claudin1和claudin19(两种典型的紧密连接蛋白)的表达下降增强，视网膜中以黑色箭头标记的脱细胞毛细血管数量减少，表明SMYAD减轻了体内BRB功能障碍。
网络药理学结果表明，调节炎症、免疫反应和血管生成可能与SMYAD缓解DR的疗效有关，其中肿瘤坏死因子(TNF)和缺氧诱导因子1 (HIF1)信号通路参与。其次，免疫荧光染色结果显示，SMYAD降低了视网膜小胶质细胞的激活，降低了白细胞对视网膜血管的增强粘连。SMYAD降低了升高的血清TNF-α含量和视网膜TNF-α表达。SMYAD可抑制视网膜NF-κB和HIF1α的激活，从而降低某些促炎分子和血管内皮生长因子(VEGF)的表达。
结论：该研究首次在体内证明了SMYAD在DR上的缓解作用。结合网络药理学和体内实验验证的结果，发现SMYAD通过抑制NF-κB和HIF1α-VEGF/VEGFR2信号通路，抑制炎症和血管生成，从而改善DR。
不足的是，目前的网络药理学数据库还不能包含所有参与DR发展的信号分子，可能还有其他一些重要的分子在此次研究中没有发现，需要在未来进一步深入探索。该研究为今后SMYAD在DR患者中的临床应用提供了实验依据。
文献来源：
Du A, Xie Y, Ouyang H, et al. Si-Miao-Yong-An Decoction for Diabetic Retinopathy: A Combined Network Pharmacological and In Vivo Approach. Front Pharmacol. 2021;12:763163. Published 2021 Nov 26. doi:10.3389/fphar.2021.763163
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