孟睿教授：小细胞肺癌诊疗实践引发的思考

肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC约占20%～25%。目前，美国癌症研究院统计SCLC约占肺癌的18%，在欧洲是占20%，我国港台地区约占14%，大陆地区10%～15%，总体来说我国SCLC比例低于欧美。发病率的下降是SCLC进展缓慢的原因之一。SCLC整体的治疗效果不是很好，虽然近10年NSCLC治疗发生了天翻地覆的变化，生存率提高了2～3倍，可SCLC的生存期仍然很短。有文献表明，美国1986年～1999年，SCLC的总生存期约11.3个月，局限期约17.3个月，广泛期是8.8个月， 2000年～2008年总生存期约15.2个月，而局限期是25.1个月，广泛期也只有10.4个月，总体提升都不多。目前临床的治疗药物选择有限，长期治疗效果都不尽人意。

病例1 患者女性，56岁，2014年发现右肺上叶4.6X3.7的肿块，靠近胸壁的一个孤立性结节，经皮肺穿刺活检病理及免疫组化提示小细胞癌（TTF-1(+)， CgA（核旁点状+），Syn（+），Ki67（LI：60%）），完善相关检查后确诊右肺上叶小细胞肺癌cT2N1M1（多发脑、左髂骨） 广泛期。按照SCLC 的标准的治疗模式，先予以全脑放疗后，给予系统EP方案化疗6个周期。患者化疗4周期疗效评价达到PR，[mengruivi1] 后续再增加两个周期EP，病灶未见进一步缩小，评价持续PR，此时给予胸部原发病灶及纵膈受累淋巴结区域局部的放疗。放疗结束一个月原发病灶才进一步缩小达接近CR的状态，随访过程当中，PFS仅仅不到2月，患者右侧肾上腺出现孤立性的进展，给予右侧肾上腺病灶局部放疗，，放疗至40Gy中期复查，病灶即明显缩小，这与肺部病灶放疗反应明显不同，提示患者肿瘤存在异质性。之后再进行二线、三线的化疗，患者全身疾病并没有得到控制，肺内出现多发小结节，甚至经过放疗的原发病灶也出现明显进展，肿块体积增大，周围出现大量癌性淋巴管炎，这样的进展模式似乎并不符合SCLC典型的膨胀性生长，而更像腺癌的云雾状的片絮状表现，因此在原发病灶的部位进行了二次活检，病理诊断为肺腺癌CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），CgA（-），Syn（-）。[mengruivi2] EGFR基因检测，结果为19号外显子缺失，此时将第一次组织标本进行检测也存在19号缺失，给予患者EGFR－TKI治疗1月，病灶就明显缩小。这一案例提示，在小标本病理证实的典型SCLC诊治过程中出现临床难以解释的现象是，需要怀疑混有其他病理类型可能，应提倡多次的活检，实时动态监测肿瘤的时空异质性，才能进一步找到有效的治疗途径。

病例2 女性，45岁，体检发现左肺上叶一约3.1*2.6 cm大小的孤立性结节，PET-CT及脑增强MRI未见远处转移病灶，患者遂接受左肺上叶切除术加纵膈淋巴结清扫，病理为浸润性腺癌（实性生长 80%，腺泡生长 20%），癌组织侵犯肺被摸，切缘（-），5，6，7，9，10，支气管旁LN（0/9 (+)），术中发现左下肺结节及胸膜多发结节，术后病理提示也为浸润性腺癌；术后分期为pT2N0M1a（左下肺结节，胸膜多发结节）IV期， EGFR基因的检测为19号外显子缺失。但患者发病在2017年，由于医保及经济等因素的限制，术后患者接受了培美曲塞+顺铂方案4周期化疗后即出现孤立性肝脏转移，评价PD；遂给予EGFR－TKI治疗，1个月复查病灶明显缩小，2个月复查肝脏病灶仍然持续的缓解，但却出现新发多个胸膜下结节，疾病再次PD，此时我们觉得该患者一定存在病理的复杂性及异质性，因此进行多点位胸膜病灶活检，病理证实为小细胞肺癌。该病例是一个EGFR突变的腺癌，具有完整的手术标本，术后仅三个月就出现了快速PD，二次活检发现病理类型转换为小细胞肺癌，后给与EP方案1周期，胸膜病灶进一步增大，更换为IP，但是胸膜病灶仍进一步增多、增大，遂对新发胸膜病灶再次进行三次活检，病理提示仍为小细胞肺癌，遂更换多西他赛化疗1周期，但是胸膜病灶仍然在进一步快速进展当中。我们将三次活检组织标本都做了NGS全外显子的测序，发现在手术组织标本中存在EGFR的19号的缺失，丰度是24%，同时合并RB1和TP53的突变，这是典型的小细胞肺癌的提示。二次活检标本仍有EGFR突变，同时还合并了T790M的突变， RB1和WB1的缺失，第三次活检也是EGFR19号缺失，丰度高达了90%， RB1也一直存在，无TP53突变。所以不管从基因检测的层面还是临床表现，肺癌异质性所表现的这种混合病理的复杂性，NSCLC与SCLC在治疗过程中相互的转换亦或是诊断之初的混杂，都值得我们在临床实践中警惕及深思。

病例3 这个病例相对比较简单也比较常见，是一个EGFR突变的腺癌， 一线TKI治疗5年之后进展二次活检病理类型转换为SCLC，但仍存在EGFR敏感突变，遂给予TKI+化疗等相应的治疗，效果非常好。

病例4典型的IIIB期肺鳞癌，在同步放化疗之后出现远处转移，新发病灶行二次活检，病理提示小细胞肺癌，未见鳞癌成分，遂给予针对小细胞肺癌的化疗效果非常好。NSCLC在治疗过程当中药物选择的压力可能促使向小细胞肺癌转化，也可能一开始就是混合型的小细胞肺癌。

基于以上病例提示：1病理类型的时空复杂性是目前的难点所在，这一复杂性存在于整体的治疗过程当中，直接决定了组织标本以及病理类型的转化。2病理类型的转化，有报道称约35%的SCLC在治疗过程中可能转化为NSCLC，而NSCLC靶向治疗后也后可转化为SCLC。

因此，要重新认识SCLC几个重要的亚型以及几个值得关注的小细胞肺癌类型。更重要的是需要重视肺癌尤其是小细胞肺癌的动态的病理诊断，以及动态的基因分型，只有做到动态的病理活检才能真正的了解和认识SCLC复杂的本质，有的放矢的进行治疗。

混合型小细胞肺癌（combined SCLC，c-SCLC），是指混有任何其他NSCLC成份的一类的称为混合型小细胞肺癌，1999年病理学将小细胞肺癌分成两个亚型，一个是纯粹的小细胞肺癌，另外一个就是混合型的小细胞肺癌。混合型小细胞肺癌可以混有任何其他NSCLC成份，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌或者少见的梭型细胞癌，总体发病率是2%～28%，如果是尸检的组织标本检出率可以高达28%～30%，细胞学和组织活检的标本诊断混合型小细胞肺癌的比例就仅仅只有8.6%，而手术病理组织标本约12%～26%。发病中位年龄58～66.4岁，比单纯的小细胞肺癌年龄偏轻。表现形式多样，大部分的文献报告的临床特点初期与普通的小细胞肺癌类似，主要表现为肺门的肿块和纵隔淋巴结的肿大，多为中央型，但是目前也有大量的文献报道也可以发生在外周，肿瘤的位置直接决定混有的成份，如混有腺癌成份的混合型小细胞肺癌，大多为外周型，而混有鳞癌成分的小细胞肺癌大多为中央型的。组织起源目前报道都不明确，目前存在三个假说1 小细胞肺癌和鳞癌有更近的组织起源，来源于同一个克隆，是在P53突变之前更早期的克隆，这样的假说符合第四个病例，即初诊鳞癌的IIIb期患者同步放化疗后仅仅2月进展后二次活检病理转变为小细胞肺癌；2小细胞肺癌和腺癌有共同的起源细胞——肺泡II型细胞，当肺泡II型细胞具有EGFR突变，KRAS突变和TP53缺失时，分化为EGFR突变的腺癌，而当肺泡II型细胞有RB1和TP53缺失时，分化为小细胞肺癌转化；而小细胞肺癌和腺癌之间也可相互转化；3起源于肺癌的多能干细胞，多能干细胞可以多维度分化。无论起源如何，临床中最重要也是最困难的是对这些患者进行精确的诊断，只有关注到小细胞肺癌的亚群，才能提高诊断率。

1不吸烟女性的小细胞肺癌就是这样一个亚群。小细胞肺癌和吸烟密切相关，但目前在临床越来越多的不吸烟女性，甚至不吸二手烟的女性，发生小细胞肺癌的比例有所提升2016年发表文献指出，对于不吸烟女性小细胞肺癌要高度警惕可能是混合型小细胞肺癌的可能，而且最容易混合的是腺癌成份，其发病过程可能与女性激素即雌激素、孕激素相关，这类激素会导致女性混合型小细胞肺癌的发病增高有关。

2治疗后转化的小细胞肺癌，这类患者有可能转化，也有可能是转换，转化是指在药物的选择压力下转变为小细胞肺癌，而转换可能是一开始就是混合型的小细胞肺癌，应该区别对待。目前的文献认为如果患者初始就存在共突变，TP53、RB1以及PS6K等，提示可能是混合型或者极高可能发生小细胞转换。2017年JCO上发表的文章预测了小细胞肺癌转换的发生率，初诊史伴有TP53和RB1失活的EGFR突变腺癌，在治疗过程中转换为小细胞肺癌的风险比没有合并这一类共突变的人增加了42.8倍。我们建议患者在初诊时做全面的基因检测，明确是否存在共突变，如果存在TP53、RB1等的共突变，混合型的小细胞肺癌的可能性非常大。

3 EGFR敏感突变的小细胞肺癌，混合型小细胞肺癌混合有腺癌的成份，出现EGFR突变不罕见，因为腺癌本身EGFR突变的概率很高。实际上不混有其他成分的单纯的小细胞肺癌 EGFR突变也是存在的。16年发表文献检测了单纯的小细胞肺癌发生EGFR的概率， 59例单纯小细胞肺癌中26例合并EGFR突变，以不吸烟女性居多，这与腺癌是类似，同时以广泛期的小细胞肺癌居多，以合并19号缺失为主，而不是21号突变，19号缺失在这一类人群当中占53%，这篇文章给我们的提示就是无论NSCLC，还是SCLC都需要进行基因突变的检测。这篇文章还提示，虽然单纯小细胞肺癌也有EGFR突变，但是它和腺癌的区别在于EGFR的蛋白表达水平比较低，EGFR处于一个低扩增状态，它对TKI的治疗效果并不好，这也是以后研究的一个方向。

动态的病理诊断及动态的基因分型在小细胞肺癌当中的价值

近5年随着EGFR－TKI药物的出现，对分子机制的认知越来越深入，病理诊断以及动态的基因分型对EGFR－TKI的治疗的指导很有关键的意义，但是在小细胞肺癌或者在鳞癌中，并没有认识到动态分析的重要性。就我个人的临床实践，我认为无论小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，都要重视动态的病理分型，尤其是肺癌病理的复杂性以及时空的异质性，多克隆的存在，导致了它的复杂性。小细胞肺癌的治疗现在不仅仅是技术层面的问题，也是哲学层面的问题。我认为动态的病理分型不仅是在EGFR突变的非小细胞肺癌当中有重要的价值，在混合型小细胞肺癌当中以及在小细胞肺癌的诊断、治疗中都有不可忽视的意义。混合型小细胞肺癌的治疗是一个开放性的问题，目前没有指南，是一个空白点。混合型小细胞肺癌的化疗方案该应该因人而异，根据混有的成份不同而选择，新的靶向药物和免疫治疗都是可以介入的。关于放疗我们知道对于不同病理类型，照射的靶区以及淋巴引流区是不太一样的，对于混合型小细胞肺癌的的患者，放疗的价值以及放疗的意义到底如何，放疗剂量和照射野的选择该如何调整，都是值得探讨的问题。

小细胞肺癌相对于非小细胞肺癌生存期短，治疗药物选择少。而随着研究的深入，病理类型转化已不罕见。随着活检技术的提高，二次活检的可行性越来越强，而基因检测技术的成熟及成本下降为患者进行动态基因检测提供了条件。在小细胞肺癌的整体治疗过程中，提高二次活检及动态基因检测意识可以更加精准的为患者制定最佳治疗策略。