盘点：九月肾癌重要指南及研究进展一览

肾细胞癌(RCC)简称肾癌，起源于肾小管上皮细胞，占成人恶性肿瘤的2%-3%，是致死率最高的泌尿系统肿瘤。肾癌在男性和女性恶性肿瘤中分列第6和第8位，而且肾癌的发病率正以每年约2.5%的速度上升。肾癌早期无明显症状，约30%患者就诊时已是转移性肾癌。

对于早期的局限性肾癌，手术切除是最佳的治疗方案。但是约30%的局限性肾癌患者会在术后出现局部复发或远处转移。转移性肾癌的预后很差，而且对放疗、化疗均不敏感，其5年生存率不足10%。这里梅斯小编整理了9月关于肾癌的重要研究及指南与大家分享。

【1】延胡索酸积累与肾癌发生相关联

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学医学研究委员会等机构的研究人员证实当代谢物延胡索酸在一种遗传性肾癌中积累时，它导致一种促进癌症生长的表观遗传重编程。

遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌是一种罕见的癌症，导致皮肤瘤，并且能够导致肾癌。已知这种疾病与编码延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）的基因发生的一种突变相关联，但是在此之前，人们仍不清楚这如何导致肿瘤生长。FH是在线粒体中发现的。

在这项新的研究中，研究人员将RNA测序与代谢组学---研究代谢时产生的小分子---结合在一起，发现是什么导致肿瘤生长。

结果发现，由于FH缺失所产生的过量的延胡索酸导致一种被称作miR-200的微RNA（microRNA）发生表观遗传变化。这导致miR-200受到抑制，其中miR-200发挥着阻止癌细胞转移的功能。

这些表观遗传变化导致启动上皮-间质转化的基因表达。这是正常的细胞发生癌变和转移而在全身扩散的过程。（文章详见——Nature：延胡索酸积累与肾癌发生相关联）



【2】两篇Nature聚焦：肾癌新药战胜现有标准治疗

9月5日有两篇Nature都报道了HIF-2α抑制剂PT2399在肾癌的临床前试验中显示良好的效果。一篇文章的结果显示PT2399比目前的标准治疗药物更加有效和有更好的耐受性。另一篇文章发现pVHL缺陷型的肾透明细胞癌对PT2399显示了意外的敏感性，说明进一步研究哪些患者能从PT2399获益是很有必要的。

德州大学西南医学中心的研究人员发现有一类叫做HIF-2α抑制剂的新药物比目前肾癌的标准治疗药物舒尼替尼更加有效和有更好的耐受性。研究人员通过从20名患者身上移植的小鼠转移癌临床前试验，表明HIF-2α抑制剂PT2399在一半的肿瘤中抑制癌症。

另外一篇关于治理肾癌新药的文章由德州Peloton治疗公司和哈佛医学院的研究人员同期在线发表在Nature上。这篇文章同样对HIF-2α抑制剂——小分子的PT2399的临床前模型中的疗效进行了报道。研究发现pVHL缺陷型的肾透明细胞癌对PT2399显示了意外的敏感性，PT2399能在原发性和转移瘤的临床前模型中导致肿瘤消退。

共同作者Kevin Courtney博士在之前的美国临床肿瘤学年会中报告HIF-2α抑制剂对于患者是安全的，甚至在严重预处理的患者中也是有活性的。在第一篇Nature中，研究人员表明HIF-2α抑制剂能够控制肾癌的恶化，即使是在7线的优先治疗之后。

在Nature的研究中，研究者比较了HIF-2α抑制剂和舒尼替尼发现HIF-2α抑制剂更活跃，能够更有效地对抗肿瘤进展。此外它有更好的耐受性，舒尼替尼治疗的小鼠体重低、身体弱，而HIF-2α抑制剂治疗的小鼠体重却在增加。

研究者发现有一系列肿瘤不响应HIF-2α抑制剂。这一系列肿瘤的生物标记物是可以确定的。一经查实，将有助于确定哪些患者更有可能从HIF-2α的治疗中获益。

研究者们将进一步寻找生物标志物，以确定最有可能响应HIF-2α抑制剂的患者的分子特征是什么，以及预测肿瘤逃避药物影响的途径。（文章详见——两篇Nature聚焦：肾癌新药战胜现有标准治疗）



【3】同患肾癌为何胖子活得更长？

高BMI是一个已经与透明细胞肾癌建立关联的风险因素。然而与之矛盾的是，发表在国际学术期刊Journal of Clinical Oncology上的一项研究表明高BMI（超重和肥胖）肾癌病人的疾病进展得更慢，特别是患有晚期转移癌症的病人，他们比正常体重的病人活得更长。

研究人员在一项接近2000名病人的队列研究发现，高BMI病人整体生存率的中位数是25.6个月，而低BMI病人只有17.1个月。在整个研究期间超重癌症病人的死亡率比低BMI病人低16%。

研究人员注意到之前有研究表明诊断为肾癌的肥胖病人其病理学特征的危险程度相对较低，当进行靶向治疗时即使癌症已经扩散，这些病人的整体生存率也会更好。

在这项新研究中，上述发现在四个独立的数据库中得到证实，研究人员还对高BMI和低BMI病人进行了分子特征分析，希望找到一些能够解释为何肥胖病人的肾脏肿瘤侵袭性更差，对治疗的应答情况更好的分子差异。

研究并未发现肿瘤DNA能够用来解释高BMI与低BMI病人的差异性。但是当科学家们检测基因表达时他们发现：相比于正常体重的病人来说，脂肪酸合成酶（FASN）在高BMI病人中表达较低。FASN是脂质合成的关键酶，之前发现FASN在多种类型的癌症中存在过表达，FASN还与一些癌症的不良预后有关，其中包括肾癌。

由于在超重和肥胖肾癌病人体内FASN表达发生了下调，这或可解释为何这些人的疾病进展好于正常体重的病人。目前还不知道FASN的表达为何在肥胖病人中发生下调，但是文章作者表示这些结果为通过抑制FASN表达达到治疗肾癌的目的提供了依据。最近几年已经开发出一些FASN抑制剂，未来有望用于癌症治疗。（文章详见——JCO：同患肾癌为何胖子活得更长？科学家找到可能原因）

【4】中科院上海药物所等单位确证肾癌治疗新靶点

中科院上海药物所蒋华良课题组、杨财广课题组及北京基因组所刘江课题组在一项合作研究中确证了肾癌治疗新靶点SPOP，相关成果在线发表于《癌症细胞》杂志。

SPOP介导许多核蛋白的泛素化修饰，引发蛋白降解，从而调控细胞的多种功能。此前研究发现，SPOP是透明细胞肾癌的生物标志分子，同时低氧微环境驱使过表达的SPOP蛋白在肾癌细胞质中大量累积，最终促进肾癌形成。

此次研究人员以SPOP与蛋白质的相互作用为靶标，根据SPOP识别底物多肽的复合物晶体结构的特点，综合应用多种技术手段，获得了能与SPOP结合的小分子化合物。该化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合，干预SPOP介导的调控PTEN、DUSP7等抑癌蛋白泛素化修饰的信号转导通路，最终抑制肾癌细胞的生长。

相关专家表示，该项研究为SPOP能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证，同时为SPOP抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了不同于激酶抑制剂的新方向。（文章详见——Cancer cell：中科院上海药物所等单位确证肾癌治疗新靶点）



【5】肾癌治疗药物可以治多种癌症 成名药重新定向发现新用途

来自挪威卑尔根大学的研究人员最近发现一种本来用于治疗肾脏癌症的药物或可用于其他几种癌症的治疗。

大约90%的癌症都起源于细胞的基因突变，研究人员认为肾脏癌症治疗药物axitinib或可用于其他一些癌症的治疗，比如乳腺癌，前列腺癌和结直肠癌。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上，并且得到了Science Signalling杂志的评论。

过去五年中，研究人员筛选了几千种化合物，观察这些化合物如何影响癌细胞内的信号分子，筛选范围从中草药衍生物到得到多个国家FDA批准的治疗药物。最近几年，从已知药物上面发现未知作用已经逐渐成为一种研究趋势。这个策略又叫做再定向。研究人员筛选了超过500种已知药物，发现肾癌治疗药物中有一些隐藏特性。对已经知道的药物进行重新定向有一个好处，就是已经了解这些药物在人体内如何得到耐受以及如何分布。

Karl-Henning Kalland教授指出即使他们正在测试的一些化合物能够阻断信号机制，并不意味着单一的治疗就已经足够了。（文章详见——PNAS：肾癌治疗药物可以治多种癌症 成名药重新定向发现新用途）

【6】2017 NCCN临床实践指南：肾癌（2017.V1）

2016年9月，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了肾癌指南2017年第1版，指南更新摘要如下：

初始检查

Ⅰ-Ⅲ期疾病初始治疗和随访

Ⅳ期疾病的初始治疗

复发和第Ⅳ期不可切除的疾病

透明细胞组织学一线治疗和辅助治疗

非透明的细胞组织学系统治疗

手术治疗原则

随访

预测短期生存

分期（文章详见——2017 NCCN临床实践指南：肾癌（2017.V1））