Lung Cancer：亚洲人群分析！PD-L1高表达提示EGFR突变肺腺癌对EGFR-TKI的原发耐药！
2019-02-11 肿瘤资讯 肿瘤资讯
与含铂化疗相比，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中显示更好的应答率和较少的不良反应。但是5%～10%的敏感EGFR突变患者对EGFR-TKI治疗会产生原发性耐药，目前耐药机制尚不清楚。近日，一项来自中国台湾的回顾性研究评估了对EGFR-TKI治疗产生原发耐药的EGFR突变肺腺癌患者的PD-L1表达水平，研究结果刊登在Lung Cancer杂志上
与含铂化疗相比，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中显示更好的应答率和较少的不良反应。但是5%～10%的敏感EGFR突变患者对EGFR-TKI治疗会产生原发性耐药，目前耐药机制尚不清楚。近日，一项来自中国台湾的回顾性研究评估了对EGFR-TKI治疗产生原发耐药的EGFR突变肺腺癌患者的PD-L1表达水平，研究结果刊登在Lung Cancer杂志上。
研究背景
肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。根据分子生物学检测结果和组织学类型，肺癌的治疗越来越趋向个体化。EGFR突变是肺癌中最常见的驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约10%的白种人和50%以上的亚洲人可以发现敏感EGFR突变。之前的临床试验显示，与含铂化疗相比， EGFR-TKI显示更好的应答率和较少的不良反应，中位无进展生存期（PFS）为9.2～13.1个月，目前的一项研究显示，第三代EGFR-TKI相比于第一代EGFR-TKI的PFS更长（18.9个月 vs. 10.2个月，P<0.001）。
虽然大多数EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKI有阳性应答，但5%～10%的敏感EGFR突变患者使用EGFR-TKI没有达到疾病控制，称之为原发性耐药，其耐药机制尚不清楚。
目前的研究显示，EGFR突变NSCLC患者对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的应答较低，并且也不能改善患者的总生存期。而PD-L1表达水平是免疫检查点抑制剂的预测性生物标志物之一。Soo等的汇总分析结果显示，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变NSCLC患者的PD-L1阳性率较低。
研究者为评估对EGFR-TKI原发耐药的未经治EGFR突变肺腺癌患者的PD-L1表达水平，比较了不应答患者和疾病控制患者的PD-L1表达水平和临床特征的差异。
研究方法
这是一项来自中国台湾台中荣民总医院（TCVGH）的回顾性、单中心观察性研究。研究纳入2012—2017年期间的肺癌患者。入组标准为：组织学和细胞学确诊为肺腺癌；Ⅲb～Ⅳ期，依据美国癌症联合委员会（AJCC）第7版分期系统；EGFR敏感突变；未经EGFR-TKI治疗；有足够的样本量评估PD-L1表达水平。排除EGFR-T790M突变和外显子20插入突变。
研究评估每例患者对EGFR-TKI的应答情况。原发性耐药定义为，接受EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者（未达到杰克曼等建议的获得性耐药的定义）。对EGFR-TKI产生原发性耐药的患者作为原发性耐药组，对EGFR-TKI治疗后疾病稳定和部分缓解的患者作为对照组。收集人口统计学信息和临床特征，包括年龄、性别、吸烟情况、基线EGFR突变情况、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。
研究结果
共有123例诊断为EGFR突变的晚期肺腺癌患者纳入分析。原发性耐药组66例，对照组57例。在对照组中，9例患者对EGFR-TKI治疗产生疾病稳定，48例患者对EGFR-TKI治疗产生部分缓解。原发性耐药组和对照组分别有34例（51.5%）和28例（49.1%）患者的年龄大于65岁。两组分别有32例（48.5%）和26例（45.6%）患者为男性。两组中分别有46例（69.7%）和35例（61.4%）为不吸烟者。
原发性耐药组和对照组分别有23例（34.8%）和24例（42.1%）患者存在外显子19缺失突变。原发性耐药组和对照组分别有38例（57.6%）和27例（47.4%）患者存在21外显子 EGFR L858R点突变，两组中分别有32例（48.5%）和24例（42.1%）患者接受了吉非替尼治疗，分别有29例（43.9%）和25例（43.9%）患者接受了厄洛替尼治疗，分别有5例（7.6%）和8例（14.0%）患者接受了阿法替尼治疗。
原发耐药组和对照组分别有15例（22.7%）和1例（1.8%）患者的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%，分别有20例（30.3%）和2例（3.5%）患者的PD-L1 TPS≥25%，分别有30例（45.5%）和7例（12.3%）患者的PD-L1 TPS≥1%（图1）。
图1.两组患者的PD-L1表达分布图
在单变量分析中，两组在年龄、性别、吸烟状态、基线EGFR突变或EGFR-TKI治疗类型上没有显著差异。最重要的是，无论是临界值1%（P<0.001）、25%（P <0.001）还是50%（P=0.001），原发性耐药组患者的PD-L1表达水平均明显高于对照组。
表1.患者特征和人口统计学数据
PD-L1表达和原发性耐药频率的相关性
与PD-L1＜1%的患者相比，PD-L1≥1%患者对EGFR-TKI治疗产生原发性耐药发生率更高（95% CI，2.35～15.05；P＜0.001）（表2）。PD-L1≥25%的患者对EGFR-TKI治疗的原发性耐药率高于PD-L1＜25%的患者（95%CI，2.65～53.87；P=0.001）。与PD-L1＜50%的患者相比，PD-L1≥50%的患者发生原发性耐药的概率更大（95%CI，2.10～129.16；P=0.008）。多变量分析显示，上述结果仍然具有显著统计学差异。
表2.PD-L1表达水平和原发性耐药的相关性
两组患者PFS和OS
原发性耐药组和对照组的中位PFS分别为1.9个月和16.7个月（图2A）。两组患者的中位OS分别为10.1个月和47个月（图2B）。在单变量分析和多变量分析中，两组患者PFS的危险比（HR）分别为51.27（95%CI，19.55～134.47；P<0.001）和51.44（95%CI，19.48～135.83；P＜0.001）。在单变量分析和多变量分析中，两组患者OS的HR分别为6.84（95%CI，3.44～13.57；P<0.001）和7.75（95%CI,3.73～16.09；P＜0.001）。
图2.两组患者的PFS和OS分析图
PD-L1表达和PFS、OS的相关性
在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位OS分别为38.2个月和11.2个月（P=0.002）。
在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位OS分别为38.2个月和10.1个月（P=0.003）。PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位OS分别为38.2个月和10.1个月（P=0.001）。
在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位PFS分别为7.3个月和2.1个月（P＜ 0.001）。在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位PFS分别为6.6个月和1.8个月（P＜0.001）。PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位PFS分别为4.9个月和1.6个月（P＜0.001）
图3.PD-L1表达与PFS、OS的相关性分析
讨论和结论
这是探讨PD-L1表达水平和EGFR-TKI原发性耐药相关性的首个研究，讨论了PD-L1表达水平和EGFR-TKI原发性耐药的相关性。研究显示，与对照组相比，原发性耐药组中敏感EGFR突变肺腺癌患者的PD-L1表达水平较高。在原发性耐药组中，22.7%的患者表现出PD-L1高表达（TPS≥50%），而对照组中仅有1例患者。
该研究显示，在未经治的敏感EGFR突变肺腺癌患者中，较高水平的PD-L1表达与对EGFR-TKI治疗的原发性耐药率较高相关。本研究中，有16例患者PD-L1≥50%，其中15例患者对EGFR-TKI治疗产生原发性耐药，剩余1例患者对EGFR-TKI治疗产生部分缓解，但PFS仅为4.4个月。临床上，当需要治疗EGFR突变、PD-L1阳性晚期肺腺癌患者时，应考虑除EGFR-TKI以外的其他治疗方案。
原始出处：
HSU K H, HUANG Y H, TSENG J S, et al. High PD-L1 expression correlates with primary resistance to EGFR-TKIs in treatment naïve advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients[J]. Lung Cancer. Jan 2019.
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