Nat Med：为什么癌症无法治愈?研究给出新的解释！
2017-10-18 佚名 medicalxpress
靶向抗癌疗法西妥昔单抗和帕尼单抗是治疗晚期结肠直肠癌的主要手段，是美国癌症相关死亡的第二大原因。然而，许多患者具有遗传突变的肿瘤，使得它们对这些抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体具有抗性，或者癌症在治疗期间产生抗性。寻求了解内在和获得性抗性机制的研究人员把研究重点集中在基因突变上，例如在致癌基因KRAS中激活突变。
靶向抗癌疗法西妥昔单抗和帕尼单抗是治疗晚期结肠直肠癌的主要手段，是美国癌症相关死亡的第二大原因。然而，许多患者具有遗传突变的肿瘤，使得它们对这些抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体具有抗性，或者癌症在治疗期间产生抗性。寻求了解内在和获得性抗性机制的研究人员把研究重点集中在基因突变上，例如在致癌基因KRAS中激活突变。
现在，范德比尔特调查人员发现了一种新型非遗传因素对西妥昔单抗的抗性。他们的研究结果，自然医学10月16日报道，提出克服这种抵抗性的策略。
癌症研究的Ingram教授，美国印第安人大学教授罗伯特·科菲小姐（M.C.D.）说：“这就像我们都在光线下看，我们看基因，我们发现了突变。“我们发现有另一种抵抗形式，不是基因突变，而是耐药性的表观遗传模式。”
Coffey和他的同事使用他们开发的用于生长结肠癌细胞的3-D细胞培养系统，其最初对西妥昔单抗敏感。经过四个月的西妥昔单抗暴露后，耐药细胞的菌落在培养系统中生长。
研究人员评估了与西妥昔单抗相关的基因突变的细胞，但他们没有发现任何特殊情况。
“一旦我们排除了所有已知的遗传因素，我们就发现有趣的事情正在发生，这导致我们深入挖掘，”Coffey也是医学和细胞与发育生物学教授，上皮生物学中心主任。
研究人员发现称为MIR100HG的长非编码RNA的表达增加，其含有两个也具有增加性表达的微小RNA，miR-100和miR-125b。长的非编码RNA和微RNA从基因组转录为基因，但它们不编码蛋白质。相反，这些RNA协调复杂的表观遗传过程来调节基因表达。
Coffey及其同事发现miR-100和miR-125b共同抑制了Wnt信号通路负调节因子的五种不同基因的表达。去除这些“制动器”导致增加的Wnt信号，已知其可能会促进细胞增殖。
当研究人员使用遗传和药理学抑制剂阻断Wnt信号时，他们能够恢复对培养的结肠癌细胞和小鼠结肠直肠肿瘤中西妥昔单抗的反应性。
研究人员还对接受西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者的肿瘤样本进行了检查，并发现其抗药性。他们发现10例患者中有6例发现MIR100HG，miR-100和miR-125b增加。Coffey说：“我们发现遗传和表观遗传抵抗机制可以共同发生。”
此外，相同的表观遗传机制存在于其他结肠癌细胞系和具有内在和获得性抗性的头颈癌细胞系中。
研究结果表明，表观遗传调控增加Wnt信号可能是癌细胞用于克服EGFR信号传导的治疗性阻断的一般机制。
Coffey说，对于符合西妥昔单抗治疗的患者（由于已知的基因突变而言，它们尚未抵抗），评估MIR100HG的表达是否值得，并且如果表达升高，便可阻止Wnt信号传导。
他说：“现在没有很好的药物来阻止Wnt信号传导，但正在进行一些不同Wnt抑制剂的试验。”“最终，我们可以想象给予西妥昔单抗一种可以阻断Wnt的药物，以增强西妥昔单抗的活性或防止出现抗药性。”
Coffey及其同事正在使用3-D培养系统来研究其他结肠癌细胞系中耐药性的机制。他们还正在开发引入microRNAs选择性阻滞剂（“antagomiRs”）的方法，他们的初步数据表明，该策略可能会给具有KRAS突变的结肠癌细胞株带来对西妥昔单抗治疗的敏感性。
原始出处：
Yuanyuan Lu, Xiaodi Zhao, Qi Liu, et.al. lncRNA MIR100HG-derived miR-100 and miR-125b mediate cetuximab resistance via Wnt/β-catenin signaling. Nature Medicine (2017)
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