Anesthesiology：TMEM16A拮抗剂可有效调节气道平滑肌
2015-08-12 张森 译 MedSci原创
哮喘是一种常见的呼吸疾病，其发病机制涉及慢性气道炎症，粘液分泌增加，气道神经敏感化，及气道平滑肌（ASM）高反应性，进而导致急性支气管痉挛并显著降低机体提供足够通气的能力。据报道，处于哮喘发作期的患者，术中支气管痉挛的发生率超过了20%（术前对哮喘控制不佳是主要的危险因素）。尽管β 受体激动剂治疗是支气管痉挛治疗的公认标准，但是长期使用 β 受体激动剂与快速抗药反应及
哮喘是一种常见的呼吸疾病，其发病机制涉及慢性气道炎症，粘液分泌增加，气道神经敏感化，及气道平滑肌（ASM）高反应性，进而导致急性支气管痉挛并显著降低机体提供足够通气的能力。据报道，处于哮喘发作期的患者，术中支气管痉挛的发生率超过了20%（术前对哮喘控制不佳是主要的危险因素）。
尽管β 受体激动剂治疗是支气管痉挛治疗的公认标准，但是长期使用 β 受体激动剂与快速抗药反应及死亡率增加相关。因此，β 受体激动剂难以成功治疗围术期支气管痉挛成为麻醉医生必须要面对的一个挑战。松弛气道平滑肌对于支气管痉挛的治疗来说具有重要意义，而氯离子流量的调控是实现气道平滑肌松弛的一个极具前景的方法。氯离子流量对钙离子激活氯通道活化后出现的气道平滑肌细胞膜去极化有重要意义，其可以增加细胞外钙离子通过电压敏感性细胞膜通道的流量。研究表明TMEM16 与钙离子激活氯通道的活性密切相关，在气道平滑肌中存在TMEM16A表达，TMEM16A钙离子激活氯通道可以调节气道平滑肌的收缩。本研究猜测TMEM16A拮抗剂可以通过调节膜电位及钙流量松弛气道平滑肌。
本研究使用乙酰胆碱或白三烯D4收缩人气道平滑肌，豚鼠气管环或者小鼠外周气道，之后给予TMEM16A拮抗剂：苯溴马隆，T16Ainh-A01，N-((4-甲基)-2-萘基)-5-硝基邻氨基苯甲酸，或B25。在独立研究中，乙酰胆碱导致豚鼠气管环收缩，之后给予浓度梯度逐渐增加异丙肾上腺素(0.01 nM to 10 μM) ±苯溴马隆。检测人气道平滑肌细胞的膜电位及细胞内游离钙离子浓度。
在松弛由乙酰胆碱诱导的豚鼠气管环（n=6）收缩的测试中，苯溴马隆是最为有效的TMEM16A拮抗剂。并实施进一步研究来探讨苯溴马隆的临床实用性。苯溴马隆可松弛由乙酰胆碱或白三烯D4诱导的人气道平滑肌的收缩（n=8）。苯溴马隆也可以有效松弛外周气道（n=9），并且β 受体激动剂可以使苯溴马隆松弛气道平滑肌的作用增强（n=5-10）。在细胞机理研究表明，苯溴马隆使人气道平滑肌细胞超极化(n=9-12)并且削弱通过细胞膜及肌质网进入细胞内的钙离子流量。
本研究表明：TMEM16A拮抗剂与β 受体激动剂具有协同作用，可通过阻断细胞膜和肌质网的离子流量有效的松弛人气道平滑肌。
原始出处：
Danielsson J, Perez-Zoghbi J, Bernstein K, Barajas MB, Zhang Y, Kumar S, Sharma PK, Gallos G, Emala CW.Antagonists of the TMEM16A Calcium-activated Chloride Channel Modulate Airway Smooth Muscle Tone and Intracellular Calcium.Anesthesiology. 2015 Jul 16.
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