Diabetologia：循环Galectin-1在2型糖尿病和慢性肾脏疾病中的作用

     糖尿病是一个全球性的健康问题，目前全世界有超过4亿人受到影响。所有2型糖尿病患者中有一半还会发展成慢性肾脏疾病(CKD)，这对日常生活和医疗费用有重大影响。最近，Ahlqvist等人在数据驱动的聚类分析中解开了复杂的糖尿病表型，以确定患者亚群，以优化治疗和降低并发症风险。在患有严重胰岛素抵抗糖尿病(SIRD)的2型糖尿病患者中，肾脏并发症的风险明显增加，作者认为，通过纳入其他生物标志物等额外的群集变量，进一步细化分层是可能的。近年来，人们对半乳糖凝集素在人类疾病中的作用越来越感兴趣。

    Galectin-1是一种高度保守的碳水化合物结合蛋白，参与细胞生长，多项研究报告了其抗炎作用。实验数据表明，Galectin-1可能调节糖尿病小鼠模型的肾脏纤维化。在人类研究中，糖尿病肾病患者的肾活检样本中Galectin-1的表达增加，足细胞中Galectin-1的沉默保留了高糖应激时的表型。此外，循环Galectin-1的测定是冠状动脉造影患者肾功能下降的独立预测因子。然而，其他研究也报道了半乳糖凝集素-1通过抗炎机制发挥肾脏保护作用。

    Galectin-1预处理可减轻大鼠缺血再灌注损伤模型中促炎症细胞因子的内流和肾细胞损伤，外源性Galectin-1可减少肾小管上皮细胞促炎症细胞因子的释放。Galectin-1在脂肪组织和血管内皮细胞中高表达。具体地说，Galectin-1通过内皮表面受体Neuropilin-1起作用，这是一种血管内皮生长因子B(VEGF-B)共受体，已被认为可以调节血管壁上的脂质摄取。有趣的是，在之前的研究中，与健康对照组参与者相比，我们在2型糖尿病患者皮下间质液体中测得的Galectin-1水平更高，但血清水平相似。我们还观察到，在基于人群的队列中，循环中的Galectin-1水平与代谢综合征的几个标记物之间存在很强的横截面关联，但在2型糖尿病患者中，经BMI调整的Galectin-1水平较低。然而，半乳糖凝集素-1与糖尿病风险之间关系的纵向证据仍有待证实。利用基于人群的大型马尔默饮食和癌症研究-心血管队列研究(MDCS-CC)，我们的目标是检查循环中的Galectin-1水平是否与CKD和2型糖尿病的发病相关，独立于已确定的危险因素。此外，我们采用了双样本孟德尔随机化(MR)分析来评估这种关联的因果性质。

    马尔默饮食与癌症研究(MDCS)是1991年至1996年在瑞典建立的一项基于人群的前瞻性队列研究。关于队列和代表性的详细描述以前已经发表过。1991年10月至1994年2月，所有其他MDCS参与者都被邀请参加一项关于心血管疾病风险的子研究(MDCS-CC；N=6103)。用于分析的总体样本如图1所示。4242名参与者获得了基线血液样本，其中220名个体的协变量数据缺失，剩下4022名参与者进行描述性分析(平均年龄57.6±6.0岁；2355名女性和1667名男性)。

    MDCS-CC基线测量详细描述临床特征、标准人体测量和基于血液的测量可以在电子补充材料(ESM)方法中找到。参与者完成了一份广泛的基线问卷，包括生活方式、社会经济因素和病史等问题。直接测量包括身高(Cm)、体重(K G)、B MI(kg/m2)。仰卧位休息5min后测量血压(MmHg)。在隔夜禁食后，血液样本在基线上捐献。血浆肌酐(Jaffémol/l)水平的测定和分析采用Jaffé法。EGFR是根据先前报道的2009年慢性肾脏疾病流行病学协作基于肌酐的方程计算出来的[。将以μ摩尔/l为单位测量的肌酐水平换算成mg/dl的系数为0.0113。

      Galectin-1测定Galectin-1测定：根据制造商的说明，使用人类Galectin-1定量ELISA试剂盒(R&D Systems，MN，USA)检测研究基线时采集的人血清Galectin-1。批内和批间变异系数分别为7.1%和9.5%。2007年至2012年(平均随访16.6±1.5年)复查时EGFR<60ml min−1[1.73m]−2定义为慢性肾功能不全、2型糖尿病和慢性肾功能不全的次要结局发生率。糖尿病在基线和随访期间的状况通过与区域和国家登记处的联系确定，直到2014年12月31日，通过基线筛查(平均随访18.4±6.1年)。次要结果包括冠心病和全因和特定原因的死亡率。在ESMMethods中可以找到关于所有结果确定的更详细的描述：“2型糖尿病确定”和“次要结果”。

       对1991-1994年间(平均年龄57.6岁)参加马尔默饮食与癌症研究-心血管队列研究的4022名受试者(58.6%)进行检查。在基线和平均随访(16.6±1.5年)年后计算EGFR。糖尿病状态通过登记联系确定(平均随访18.4±6.1年)。用Cox回归分析基线Galectin-1与CKD和2型糖尿病的相关性，并对已确定的危险因素进行调整。此外，对Galectin-1进行了全基因组关联研究，以确定用于两样本MR分析的遗传工具，利用从慢性肾脏疾病遗传学(CKDGen)联盟(41,395例和439,303名对照)和糖尿病遗传学复制和荟萃分析(图表)联盟(74,124例和824,006名对照)获得的遗传关联进行分析。在Galectin-1基因区发现了一个全基因组显著的位点(前哨SNP rs7285699；p=2。4×10 0−11)。斯堪尼亚全新糖尿病(ANDIS)队列中新诊断的糖尿病患者也研究了Galectin-1和EGFR之间的联系。

      Galectin-1与基线时较低的EGFR密切相关(p=2。3×10~(-0)−89)，但不伴有慢性肾功能不全。然而，Galectin-1与2型糖尿病风险增加相关(按标准差增加，HR为1.12；95%CI为1.02，1.24)。两个样本的MR分析不能确定Galectin-1对普通人群CKD(OR 0.92；95%CI 0.82，1.02)或2型糖尿病(OR 1.05；95%CI 0.98，1.14)的因果效应。然而，在来自Andis的2型糖尿病患者中，他们属于严重的胰岛素抵抗糖尿病亚组，并且糖尿病肾病的风险很高，基因上升高的Galectin-1与较高的EGFR显著相关(p=5)。7×10⁻³)。

     据我们所知，这是第一项大规模的、基于人群的队列研究，考察了Galectin-1与慢性肾脏病和2型糖尿病的纵向联系。我们证明横截面循环的Galectin-1水平与EGFR作为肾功能的衡量指标以及定义代谢综合征的几个数量性状之间存在强烈的负相关。此外，我们还证明了CKD和2型糖尿病的发病率与既定危险因素无关。然而，在调整基线EGFR后，与事件CKD的关联完全消失。与此一致，我们在图表中观察到了Galectin-1对CKDGen中CKD和2型糖尿病较高几率的因果保护作用的一个不显著的影响方向。我们还表明，ANDIS研究中SIRD组中的2型糖尿病患者与其他糖尿病组相比，Galectin-1水平较高，而SIRD组Galectin-1较高的个体EGFR较低。然而，MR分析表明Galectin-1在ANDIS研究的SIRD簇中起到因果保护作用。

     总之，半乳糖凝集素-1与肾功能下降有很强的横断面相关性，但双样本MR分析提示半乳糖凝集素-1对糖尿病肾病高危2型糖尿病患者肾功能的因果保护作用。未来的研究需要探索半乳糖凝集素-1影响肾功能的机制，以及它是否可能成为改善2型糖尿病患者肾功能的有用靶点。

文献来源：Drake I,  Fryk E,  Strindberg L,The role of circulating galectin-1 in type 2 diabetes and chronic kidney disease: evidence from cross-sectional, longitudinal and Mendelian randomisation analyses，Diabetologia 2021 Nov 07