JOURNAL OF PATHOLOGY：具有NTRK和其他激酶基因畸变的间充质肿瘤的综合临床病理学、分子和甲基化分析

具有激酶基因改变的软组织肿瘤包括一组异质的间充质肿瘤，除其他外，还包括皮肤纤维肉瘤（DFSP）、炎症性肌纤维肿瘤（IMT）和婴儿纤维肉瘤（IFS）。除了二十多年前在IFS中描述的规范ETV6::NTRK3融合外，最近广泛采用RNA测序（RNA-seq）导致了对几种替代基因重排的描述，如NTRK1/2/3、BRAF、MET和其他。

它还导致了一组新的、尚未完全定义的间充质肿瘤的出现，其激酶基因改变与IFS部分重叠。它目前被纳入世卫组织分类为“NTRK-重新排列的梭形细胞肿瘤”（NTRK-SCN）。它包括儿童和成人的梭形细胞肿瘤，它们形成连续的形态谱，根据细胞性和非典型程度，可以大致分为三个形态亚群。

第一个亚组包括平淡的梭形细胞病变，表现出低细胞性、极小的非典型性和很少的有丝分裂[进一步称为低级（LG）组]，而第二组包含高细胞性、高有丝分裂活性和高水平的非典型性[高等级（HG）组]的病变。此外，有些情况很难分配给这些类别之一，因为它们介于[中级（IG）组]之间。

LG组可能表现出几种经常同时出现的形态学模式之一，如唇纤维瘤样神经肿瘤（LNT）模式，突出的基质和血管周围透明化（SPH）模式，心肌细胞/血管网膜模式，以及其他。IG组的肿瘤可能保留类似的模式，或者它们可能隐约类似于LG恶性周围神经鞘肿瘤（LG-MPNSTs）。HG组的肿瘤在形态上与IFS、成人纤维肉瘤和/或HG-MPNST重叠（由于明显重叠，这些将统称为IFS模式）。

整个NTRK-SCN形态谱中的许多肿瘤表现出CD34和S100蛋白的免疫组织化学共表达，其分子背景的特征是激酶基因的各种基因融合，以及NTRK1/2/3、BRAF、RAF1、RET、MET等等激酶基因的各种基因融合和突变较少的突变，所有这些都导致MAP激酶信号通路的激活。

然而，关于它们的甲基化和拷贝数变异（CNV）剖面以及潜在的继发遗传改变知之甚少。2024年2月9日发表在JOURNAL OF PATHOLOGY的临床病理学研究，专注于使用FISH、DNA测序（DNA-seq）和RNA-seq以及CNV和甲基化分析对其进行全面的分子表征。

在这项研究中，本文对影响儿科和成人患者的22例IFS和其他激酶基因改变梭形细胞肿瘤进行了全面的临床病理学和分子分析。16名患者的随访期从10个月到130个月（平均38个月）不等。六名患者接受了靶向治疗，在五例中实现了部分或完全的反应。

研究结果显示，三例复发，一例转移。八名患者没有疾病，五名患者因疾病而活着，两名患者死亡。所有病例都显示了之前报告的形态模式。根据非典型症的细胞性和水平，病例分为三个形态等级组。在12/22和14/22病例中，S100蛋白和CD34至少为焦点阳性。本文首次在间充质肿瘤中报告的新型PWWP2A::RET、NUMA1::RET、ITSN1::RAF1和CAPZA2::MET融合，这是首次在间充质肿瘤中检测到的。

（A）与247个杂项软组织甲基化类别相比，t-SNE对甲基化剖面的无监督聚类显示，8例（病例3、6、11、13、18、19、21和22）与IFS甲基化类一起聚类，1例（病例1）与IMT聚类（B）无监督的甲基化剖面聚类将这9例激酶重排肿瘤与IFS、IMT、MPNST和MPNST样病例进行比较，表现出类似的发现

此外，还描述了第一个具有BRAF和EGFR突变以及CD34和S100共表达的子宫病例。在13例中进行的DNA测序发现了非常罕见的额外遗传畸变。CNV配置文件显示，与低级和中级肿瘤相比，高品位肿瘤在整个基因组中表现出明显更高的拷贝数增益和损失百分比。肿瘤甲基化概况的无监督聚类表明，在8/9例中，甲基化概况与IFS甲基化类聚类聚，无论其临床病理学或分子特征如何。

综上所述，本文报告了对22例具有激酶基因异常的小儿和成人间充质肿瘤病例进行了全面的临床病理学和分子遗传分析。本文在这些肿瘤中检测到了以前没有报告的四种新型融合，包括第一个成人MET重排病例，以及第一个缺乏融合但存在BRAF和EGFR突变的此类子宫病例。在甲基化分析中，本文8/9个案例与IFS甲基化类聚集在一起，这表明它们代表了一个密切相关的实体。

原文出处

Klubíčková, N., Dermawan, J.K., Mosaieby, E., Martínek, P., Vaněček, T., Hájková, V., Ptáková, N., Grossmann, P., Šteiner, P., Švajdler, M., Kinkor, Z., Michalová, K., Szepe, P., Plank, L., Hederová, S., Kolenová, A., Spasov, N.J., Kosemehmetoglu, K., Pažanin, L., Špůrková, Z., Baník, M., Baumruk, L., Meyer, A., Kalmykova, A., Koshyk, O., Michal, M. and Michal, M. (2024), Comprehensive clinicopathological, molecular, and methylation analysis of mesenchymal tumors with NTRK and other kinase gene aberrations. J. Pathol.. https://doi.org/10.1002/path.6260