Cancer Discov：中国儿童实体瘤现状、挑战及潜在突破方向

全世界每年有 40 多万儿童和青少年被诊断出罹患肿瘤，虽然目前高收入国家的儿童肿瘤存活率超过 80%，但中低收入国家中儿童肿瘤的五年存活率不到 30%，即使治疗成功，肿瘤的复发仍然为幸存者带来巨大的身体和心理影响，尤其是骨肿瘤和神经系统肿瘤患者。尽管血液系统恶性肿瘤仍然是儿童最常见的肿瘤，近年来实体瘤的发病率也在上升，在流行病学、遗传学和临床方面的独特特征也给治疗带来了独特的挑战，在临床诊治中往往缺乏有效的治疗方法或是剂量指南，得到的关注远远不够。

近日，中国医学科学院肿瘤医院在 Cancer Discovery 发表了题为 Mobilizing China and the Global Community to Confront the Treatment Desert for Pediatric Solid Tumors 的文章。文章强调了儿童实体肿瘤在中美面临的社会负担和研发困境，报道了2014-2018年中国儿童实体肿瘤的发病率和死亡率，总结了该研究领域目前面临的挑战和未来潜在突破方向。

基于2014-2018年肿瘤登记办公室的数据，所涵盖的209 种儿童肿瘤发病率均低于 2.5/100,000 – 这是国家癌症中心提出的基于中国人群数据对罕见肿瘤的定义。其中血液肿瘤是最常见的儿科肿瘤，约占 43.6%，其次是神经系统（13.3%）、内分泌系统（8.9%）和消化系统（5.6%）。进一步细化到癌症类型，前体 B/T 淋巴细胞白血病是目前最主要的肿瘤，而在实体恶性肿瘤中，中枢神经的星形细胞肿瘤最为常见。与美国相比，中国在生殖系统肿瘤、骨肿瘤和上皮肿瘤（包括甲状腺癌和鼻咽癌）的发病率较高。值得注意的是，骨肿瘤患者的死亡率最高，其次是神经母细胞瘤。女孩的总体 5 年相对存活率略高于男孩（60.4% 对 55.7%）。

图1 中国2014-2018年儿童肿瘤发病率和死亡率

自20世纪50年代初以来，美国食品药品管理局（FDA）批准了27种治疗小儿实体瘤的药物，范围涵盖从早期的广谱细胞毒化疗到由分子特征指导的精准化多系统免疫和靶向治疗。在66.7%（n = 18）的药物中，儿科肿瘤是首次获批的适应症之一，其他药物则是补充批准。从最初批准成人适应症到应用于儿童的中位延迟时间为 4.3 年。在这些药物中，77.8%是通过FDA为加快药物审批而制定的至少一种加速方法获得批准的，其中 63.0%的产品被认定为孤儿药。相比之下，中国仅有 13 种药物被正式获批用于小儿实体瘤的治疗。其中有 11 种药物规定了儿童用药剂量，而另外两种药物的剂量则取自成人用药剂量。无论是在中国还是在美国，获批用于治疗儿童实体瘤的药物都比成人少得多。这在一定程度上是可以理解的，因为将儿科受试者纳入治疗成人与儿科并发症的临床试验一直存在争议，而数据的匮乏也限制了对儿科药物正确剂量的理解。

图2 中美批准儿童实体肿瘤治疗药物概览

从目前的现状来看，无疑需要扩大新型治疗药物在儿童中的开发和使用，并需要对可行的治疗靶点进行更多的研究。中国的监管部门作出了不懈的努力。

2019年7月，为提高儿童恶性肿瘤的治疗效果，国家卫生健康委、国家食品药品监督管理总局等多部门联合实施新的管理办法，完善儿童血液病和恶性肿瘤诊断制度，保障儿童血液病和恶性肿瘤的医疗救治。按照发病率较高、疗效确切、经济负担较重的标准，首批共遴选出 10 个病种，包括再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症、血友病、嗜血细胞综合征等非肿瘤性小儿血液病，以及淋巴瘤、神经母细胞瘤、骨与软组织肉瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤等小儿肿瘤。

2021 年该病种名单增至 22 种，另外 12 种疾病也被纳入管理范围，包括中枢神经系统肿瘤（胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、上皮瘤）、生殖细胞肿瘤、头颈部和胸部肿瘤（鼻咽癌、甲状腺癌、胸膜肺母细胞瘤）、神经纤维瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、慢性活动性 EBV 感染、免疫性溶血性贫血。这一措施有望显著加快儿科癌症治疗和管理的进展。

2022 年 5 月 9 日，国家药监局发布了《药品管理法实施条例》征求意见稿，鼓励儿科药品研发，保障儿童用药新品种、新剂型、新规格的优先审评审批。同时还规定了最长 12 个月的市场独占期。2023 年 3 月 22 日国家药监局进一步发布了《儿童抗肿瘤药物临床开发技术指南》。这些举措体现了中国致力于改善癌症管理并在全球范围内分享经验教训的愿望，从而实现儿童肿瘤治疗的长期目标，即帮助儿童成为有韧性和自主能力的成年人，并使他们与同龄人一样拥有健康的生活质量。