第二届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议纪要
2012-05-25 庞琳娜 国际肝病
第二届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议于2012年4月12～14日在重庆召开。此次会议由中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组主办，第三军医大学西南医院感染病专科分院承办。本次会议无论从规模和影响上都较首届会议有很大的提高，是我国慢性肝炎和重型肝炎研究领域的一次重要盛会。感染病学分会主任委员李兰
第二届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议于2012年4月12～14日在重庆召开。此次会议由中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组主办，第三军医大学西南医院感染病专科分院承办。本次会议无论从规模和影响上都较首届会议有很大的提高，是我国慢性肝炎和重型肝炎研究领域的一次重要盛会。感染病学分会主任委员李兰娟院士及后任主任委员侯金林教授出席并做了专题报告，来自全国的病毒性肝炎领域的专家出席了大会，并汇报了自己关注领域的重要研究进展和成果，对当前存在的挑战及未来发展方向提出了独到的见解，也为在下一步针对病毒性肝炎的基础研究和临床实践提供了重要的指导意见。会议共持续两日，300余名代表出席了本次会议，会议报告含专题报道22个、大会发言8个，共收录论文120余篇，汇编为436页，内容涉及病毒性肝炎基础和临床研究的多个方面。现将本次大会的内容简要综述报道如下：
一、病毒性肝炎慢性化、重症化基础理论研究进展
侯金林——南方医科大学南方医院感染内科 就白介素-21（interleukin-21， IL-21）目前在感染病中的研究现状做了报告。无论是病毒携带状态还是炎症活动状态，也无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性状态，IL-21表达水平在慢性HBV感染（CHB）者中均显示比健康对照组更高。且外周血单个核细胞经PMA诱导分泌IL-21的CD4+T细胞频数在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者中也相对高于健康组。研究提示，IL-21高表达与HBV清除和HBeAg血清学转化有关；而在严重肝脏炎症过程中IL-21表达的上调可能反映了这一多功能细胞因子广泛促进机体多种免疫细胞功能活化的过程；因此对于IL-21如果“趋其利，避其害”，可能有助于解决目前HBV慢性感染中特异性抗病毒免疫重建的难题。有关IL-21抗病毒治疗过程的预测价值正在进行大样本的验证，而高表达IL-21与满意的抗病毒治疗应答的密切关系提示了IL-21可能具有疫苗成分和免疫治疗的潜能。
王贵强——北京大学第一医院感染疾病科 报告内容涉及慢性HBV感染免疫耐受，提出慢性HBV感染存在免疫耐受，其机制研究有助于理解CHB的发病机制，而目前更重要的是有助于开发针对性的免疫治疗策略。有研究发现，CHB患者外周血树突状细胞（DC）体外对特异性T淋巴细胞产生能力下降，在新生儿脐带血中DC功能明显低下，而其T细胞功能正常，提示婴幼儿期HBV感染，DC功能低下可能是重要原因之一。DC介导外周免疫耐受的主要机制包括效应性T细胞清除、诱导调节性T细胞产生、诱导T细胞无能及产生免疫偏移。对HBV慢性感染者进行研究发现，HBV特异性CD8+T细胞PD-1表达升高，用抗体阻断PD-1/PD-L1作用后，特异性CD8+T细胞γ干扰素（IFN-γ）的产生增加，部分CHB患者IL-21产生增加，外周血单个核细胞PD-1/PD-L1明显高于正常对照及急性肝炎患者，HBV特异性CD8+T细胞PD-1表达显著高于急性患者。对CHB患者进行抗病毒治疗后，HBV特异性CD8+T细胞PD-1表达水平下降。调节性T细胞（Treg）在慢性HBV感染慢性化和免疫耐受中发挥作用。在慢性HBV感染者体内Treg数量增加，而去除Treg可以增加HBV特异性T细胞功能。
成军——首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所 就肝脂肪变与慢性丙型肝炎（CHC）的关系进行了探讨。目前关于慢性HCV感染肝脂肪变的发病机制尚不完全清楚。最早提出的机制为感染HCV的肝细胞分泌脂蛋白的功能受损。HCV有可能损伤细胞的脂肪酸氧化功能，而SREBP在脂质合成和胆固醇代谢的调节中起着非常重要的作用，其中SREBP-1c是调控脂肪酸合成的重要转录因子，对维持细胞脂质稳态发挥关键作用。HCV在三个水平影响脂质代谢和信号转导：脂蛋白分泌受损、脂质合成增加及脂肪酸降解受损。3型HCV感染患者的肝脂肪变可能由HCV导致的直接细胞致病作用所引起。CHC出现的代谢性因素相关的肝脂肪变与HCV基因型无关。有研究显示3型HCV感染是CHC患者肝脂肪变的独立相关因素，且肝脂肪变的严重程度与HCV RNA载量直接相关。近来的研究发现胰岛素抵抗及糖尿病与慢丙肝患者的脂肪肝有关，尤其是非3型HCV感染。课题组经实验研究发现：HepG2细胞转染HCV核心蛋白后，多种脂质代谢相关基因的mRNA和蛋白表达水平均上调，包括SREBP-1c、Sirt1、SREBP-2、HMGR、HMGS等，从而影响肝脏的脂类代谢。
宁琴——华中科技大学同济医院 就乙型肝炎重症化发生机制进行了探讨。巨噬细胞分泌的fgl2分子、非特异性免疫细胞在乙型肝炎重症化肝细胞损伤中发挥重要作用，HBx与HBc蛋白通过c-Ets-2与MAPK信号途径诱导hfgl2基因的高表达，肝脏NK细胞在重型病毒性肝炎肝细胞损伤中发挥重要作用。上海瑞金医院感染科张欣欣探讨了HBV感染者血清病毒全基因组准种特征与感染后不同临床转归。
杨东亮——华中科技大学同济医学院附属协和医院感染病学教研室 研究发现基于Toll样受体（TLR）的免疫治疗可为HCV/HBV感染提供新的治疗方案，这种抗病毒作用可能由肝脏局部天然免疫反应所介导。TLR介导的天然免疫应答在小鼠体内、外可抑制HCV/HBV复制。联合应用TLR配体和NOD配体可以产生协同效应。提示调节TLR和NOD信号通路有可能有助于清除HCV及HBV的持续感染。
邓国宏——第三军医大学西南医院全军感染病研究所 对HLA-DP和IL28B基因区域的代表性SNP位点进行分型，结果表明，HLA-DP遗传变异和慢性HBV感染者发生HBsAg/HBsAb血清学转换和HBeAg/HBeAb血清学转换有显著关联，而IL-28遗传变异对慢性HBV感染者发生HBsAg血清学转换和HBeAg血清学转换无显著影响。研究提示，HLA-DP遗传变异是决定CHB患者血清学转换的重要因素，认识其在乙型肝炎保护性免疫中的功能机制对乙型肝炎抗病毒治疗和新型疫苗研发具有重要意义。上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科廖祥伟就宿主IL28B基因型联合病毒基因型对慢性丙型肝炎抗病毒疗效的预测做了大会发言，其研究结果提示宿主IL28B基因型与病毒HCV基因型是影响我国CHC患者抗病毒治疗疗效的重要基线因子，联合检测宿主IL28B基因型与病毒HCV基因型有助于更好地在抗病毒治疗前对疗效进行预测。
陈敏——重庆医科大学病毒性肝炎研究所 就HBV感染相关的慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者外周血中TCRγδT细胞炎性细胞因子分泌及细胞毒潜能的分析做了大会发言，其研究结果提示，虽然HBV-ACLF患者外周血中总的γδT细胞比例降低，但产生炎性细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-17或细胞毒相关潜能显著增强，可能参与了HBV-ACLF发病过程中炎症因子急剧升高或肝细胞损伤的过程。南方医科大学南方医院感染内科陈永鹏就瞬时弹性扫描（TE）在乙型肝炎肝纤维化中的诊断应用研究做了大会发言，其研究结果提示，TE能较准确预测肝纤维化分期，尤其是进展性肝纤维化及肝硬化，大多数初次就诊患者可通过TE检查即时预测肝纤维化分期，即时了解肝功能失代偿状态。第二军医大学长征医院感染科杭小锋就HCV感染下调CD59表达促进补体介导的肝细胞损伤做了大会发言，从整体效应上观察HCV感染对CD59表达的影响及其调控机制，病毒单个或几个主要病毒蛋白的效应可能与病毒感染的整体效应不完全一致，如核心蛋白可以抑制Fas介导的肝细胞凋亡，而HCV感染后可以观察到Fas诱导的肝细胞凋亡增加 。
二、病毒性肝炎慢性化、重症化临床诊疗研究进展
任红——重庆医科大学附属第二医院 就CHB口服药物抗病毒治疗的现状与策略做了专题报告。尽管目前CHB联合抗病毒治疗策略仍存在诸多问题和局限，但在抗HBV药物未获得新的突破之前，联合治疗将是一个发展趋势。如何将现有的抗病毒药物进行合理联合，使患者获得更高的应答，值得进一步研究 。联合抗病毒治疗目前存在的局限性在于：①可供选择的药物有限且多数作用靶点相似；②长期、良好的临床研究数据尚不充分，目前很难根据可用的数据制定有效可行的标准联合治疗方案；③联合治疗费用增加；④潜在多重耐药的风险增加；⑤缺乏药物的长期安全性（包括妊娠安全性）数据。
盛吉芳——浙江省第一医院 就CHB抗病毒治疗新策略进行了探讨。对高病毒载量、失代偿期肝硬化患者和肝功能Child-Pugh评分＞8分的患者，首先推荐LAM和ADV初始联合治疗，以避免反复发生失代偿和病情加重的风险。循证医学证明：对LAM、LdT、ETV治疗24周应答不佳患者，加用无交叉耐药位点NUCs（如ADV）联合治疗，可提高远期疗效并减少耐药，一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种NUCs进行联合治疗。经治复发患者再治时建议联合治疗。
窦晓光——中国医科大学附属盛京医院感染科 针对CHB的治疗策略做了专题报告。对于CHB，无论是在决定何时开始抗病毒治疗，还是在治疗过程中的疗效监测、治疗方案的改变、何时停药及停药后复发的预测方面，都需要紧紧依靠病毒及其血清学的检测来指导患者治疗方法的选择和RGT治疗策略，如何选择治疗时机和如何应用个体化治疗策略（response guide therapy， RGT）与检测结果密切相关。
唐红——华西医院感染性疾病中心 肝纤维化的诊断方法。寻找敏感且无创的肝纤维化评价手段一直是研究的热点，且近年来在非创伤定量诊断肝纤维化方面取得了较大进展。由于单项血清生化指标诊断肝纤维化的敏感性及特异性有限，因此综合多种指标的数学诊断模型已成为当前的研究热点。近年来，利用超声反射原理测定肝脏瞬时弹性扫描（ Fibroscan）来判断肝纤维化程度取得成功。FibroScan目前已应用于包含CHB和CHC在内的各种慢性肝病相关的诸如肝纤维化诊断、抗病毒疗效的跟踪评估、肝硬化患者预后及风险的预测等，初步取得了可靠的临床应用效果。有研究显示，Fibroscan对显著肝纤维化及肝硬化的诊断价值高于FIB-4及APRI。在今后的临床应用中需要注意，如果单次检测结果与临床不符或有疑问，可以通过二次独立检测提高诊断的准确性；在诊断不确定时，联合应用血清模型或者Fibroscan弹性值和血清模型联合应用能够提高诊断准确性并减少肝穿需求。
王小红——第三军医大学西南医院感染病研究所 就慢性丙型肝炎的治疗方案做了报告。慢性丙型肝炎采用规范的治疗方案，遵循应答指导（RGT），大多数患者可获得持续的病毒性应答（SVR）。在整个RGT实施管理过程中，HCV RNA定量检测及结果的分析解读，对治疗方案的调整及最后的临床转归均具有重要的影响作用，尤其在HCV蛋白酶抑制剂进入临床使用的情况下（我国尚未获批）。临床医师对HCV RNA检测技术的了解，有助于对结果进行深入理解及正确分析，并结合RGT策略做出合理的医疗决定。目前，我国临床上采用的HCV RNA定量检测技术尚未规范化，临床医师面临的主要挑战是各检测技术具有不同的可定量范围，RGT相对于药物疗效及SVR采用的临界值不同。
谢青——上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 关注了乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗。高病毒载量是乙型肝炎患者发生肝硬化的独立危险因子，针对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗一直是临床治疗的热点和难点。NUCs抗病毒治疗是延缓或逆转CHB肝硬化进展的重要手段。对于肝硬化患者而言，抗病毒治疗是一个长期的过程。治疗前充分评估患者的基本情况，治疗过程中严密监测治疗应答及不良反应，并根据患者应答情况及时优化治疗措施，是临床医生制定治疗策略的首要考虑。尽管近年来有关拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）及替比夫定（LdT）治疗肝硬化方面的研究有了一定进展，但NUCs尤其是阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦（TDF）长期的疗效和安全性，还需要更强有力的循证医学依据支持。
于岩岩——北京大学第一医院 就肿瘤患者的抗病毒治疗做了报告，指出HBsAg阳性的癌症患者接受抗肿瘤治疗中常出现HBV再活动，HBV再活动病人中的肝炎活动发生率以及病死率高，应用抗病毒药物能有效控制HBV再活动。应用核苷类似物的预防性治疗可明显降低HBV再活动的发生率和严重度。HBsAg阳性患者应当在化疗之前开始预防性抗病毒治疗，抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后至少24周，而这类病人出现的耐药问题也值得深入进行研究。来自HBV流行地区的肿瘤患者接受细胞毒性化疗之前应常规检查HBsAg。
万谟彬——第二军医大学长海医院感染科 就妊娠CHB的治疗现状做了专题报告。CHB在我国发病率高，人数众多，其中包括众多育龄患者。因此，使用NUCs治疗妊娠CHB时，妊娠安全性是医患共同关心和临床不可回避的重要问题。关于NUCs妊娠安全性的研究文献有限，主要来自动物实验研究，部分来自治疗HIV/AIDS的研究和临床实践。近年来NUCs对妊娠CHB患者的安全性越来越多的受到关注，已经有一些前瞻性的NUCs治疗妊娠患者的临床研究，也有一些用于阻断母婴垂直传播的临床研究，但较少有科学严密的大样本临床研究报告。
第三．肝衰竭相关研究进展
李兰娟院士——浙江大学 关于肠道微生态研究的专题报告。肠道细菌在慢性重型肝炎及肝硬化的一些主要并发症如细菌感染、门静脉高循环动力状态、肝性脑病等中起重要的作用。采用窄谱抗生素作肠道选择性脱污染对细菌感染及肝性脑病等并发症有较好的防治作用，但长期使用抗生素易引起细菌耐药制约了此类方法的长期应用，有必要寻找能够更好替代肠道选择性脱污染方法。微生态调节剂通过调节肠道菌群对防治肝病并发症有一定的疗效，其优点是无不良反应，缺点是疗效不够显著，这可能与微生态制剂菌种的选择、进入体内的有效活菌数低下等因素有关。目前，相关研究大多以动物为主，有关肝硬化患者肠道菌群的分子生态结构变化与其功能关系研究相对较少。今后需要加强微生态制剂菌种的筛选研究，并在此基础上进行大规模的临床肝病肠道微生态干预研究，以确定微生态调节剂防治肝病并发症的疗效及其机制。
毛青——第三军医大学西南医院全军感染病研究所 肝衰竭早期预警模型的专题报告。目前认为MELD模型同样适用于我国重型肝炎的预后判断。在重症肝炎早期预测因素方面，有研究发现HBV前C/C区准种在重型肝炎发病时偏单一，而在发病前后则较为复杂。当宿主免疫压力增强时，HBV种群的免疫逃避株即被筛选为优势株，同时伴随HBV准种组成的改变；当环境压力撤除或减轻后，原有前C/C野生型HBV毒株又成为优势株，可能跟野生型毒株在低免疫压力环境中有更强的适应性有关。序列对比结果还发现前C/C区多个突变点（前C区G1896A、核心蛋白P5T、L60V及S155T）与重型肝炎发作与缓解密切相关，很可能与HBV免疫逃避突变有关。对乙型重型肝炎患者血清和肝组织HBV核心启动子（CP）区及前C区准种特性进行了对比，发现乙型重型肝炎患者血清和肝组织中HBV CP/PreC区准种复杂性不存在显著差异，但准种组成却可能不同。肝组织和血清HBV前C区准种组成差异大，肝组织坏死程度严重者预后差。
甘建和——苏州大学附属第一医院感染病科 糖皮质激素治疗重型乙型肝炎的专题报告。糖皮质激素治疗重型乙型肝炎关键在于掌握好治疗时机，严格分期治疗，合理应用。重型乙型肝炎倾向患者存在着超强免疫应答，大量的肝细胞变性坏死，在此期及时使用糖皮质激素可抑制超强免疫应答反应，阻止病情向重型肝炎发展。早期重型乙型肝炎患者应用糖皮质激素需要进一步深入研究，此期患者同样存在超强免疫病理反应，但病情复杂，影响预后因素诸多，应根据患者一般情况、病情进展的速度以及相关的免疫学指标（如CD8+细胞、Treg、Th17等）等酌情考虑糖皮质激素的使用。中、晚期重型乙型肝炎患者免疫功能低下，机体内环境严重紊乱，极易出现感染、出血等致死性并发症，属于激素使用禁忌。在糖皮质激素使用过程中，应坚持早期、短程、适量的原则，加强支持治疗，早期联合抗病毒治疗，密切观察感染、出血等并发症及不良反应的出现。
辛绍杰——解放军302医院肝衰竭诊疗与研究中心 病毒感染与肝衰竭研究现状的专题报告。引起肝衰竭的相关病毒包括嗜肝病毒感染（甲型、乙型、丙型、丁型与乙型混合或重叠感染、戊型等）与非嗜肝病毒感染（巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒、水痘-带状疱疹病毒、人细小病毒B19、出血热病毒等）。病毒感染相关肝衰竭的发病机制包括病毒的直接作用、免疫学机制、内毒素血症与肝内微循环障碍及宿主因素。
孟庆华——首都医科大学附属北京佑安医院 肝衰竭患者营养支持治疗的专题报告。肝衰竭患者蛋白质合并能量不良（protein-energy malnutrition，PEM）非常普遍，同时多伴发肝性脑病。饮食中的蛋白质被严格控制在一个非常低的水平，给病人增加蛋白质和能量摄入带来困难。支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）最初用于治疗氨基酸和神经递质失衡导致的肝性脑病，BCAA主要在骨骼肌代谢，较少增加肝脏负担，而且富含精氨酸，可以降低芳香族氨基酸水平。最近研究发现口服富含支链氨基酸的膳食，尤其是夜间加餐可以改善葡萄糖耐受不良，经过一周治疗，NPRQ可显著升高，脂肪氧化可明显下降，患者氮平衡和能量代谢状态可得到一定程度的改善。在营养的供给方式上学者们认为肠内营养是主要的营养支持途径，但当病人因各种原因不能或不愿正常进食，存在营养不良或有营养不良风险时，肠外营养可以提供宝贵的能量，在改善营养状态及维持生命方面发挥重大的作用。
刘沛——中国医科大学附属第一医院传染科 报告了在慢性肝损伤导致的脑衰竭疾病中，星形胶质细胞常常表现阿尔茨海默Ⅱ型星形细胞增生特征，星形细胞体积增大，胞核水肿，核仁突出，胞质边缘淡染，糖原沉着。目前认为星形胶质细胞水肿造成细胞功能如清除兴奋性神经递质，维持胶质细胞―神经元连接作用失调，进一步造成神经元的损伤或坏死。
王宇明——第三军医大学 肝硬化严重并发症防治进展的专题报告。低钠血症-顽固性腹水-急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是严重肝病时最常见的并发症，临床症状严重，病死率高。虽然低钠血症-顽固性腹水-AKI三者均可独立存在，但多数患者仍常见相互关联及连续发展。首先，低钠血症可见于近半数失代偿性肝硬化，而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水及AKI的重要原因。其次，一旦形成顽固性腹水，致使低钠血症及水钠潴留进一步发展，更易形成AKI。最后，AKI作为最终的并发症，发生后反过来导致低钠血症（包括水钠潴留）及顽固性腹水。鉴于AKI的极高病死率现状，从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水及AKI的关键措施。
缪晓辉——第二军医大学长征医院就终末期肝病并发严重感染的研究进展做了报告。终末期肝病患者可并发多器官多系统和各种病原体感染。其中在腹水基础上并发的自发性细菌性腹膜炎（SBP）很常见，病死率较高；因全身免疫功能低下和长期使用广谱抗生素而导致的系统性真菌感染（或称深部真菌感染），更被认为是肝衰竭的“临终感染”，有极高的病死率；并发败血症并不常见，但由此导致的全身炎症反应综合征，是降低失代偿期肝硬化患者生存率的主要并发症。值得一提的是，终末期肝病的病因不同，感染并发症的发生率并无很大差异。然而，已有证据表明，慢性HBV感染相关失代偿期肝硬化患者，使用核苷类抗病毒药物治疗超过6个月之后，能大大降低包括SBP在内的严重并发症的发生率，从而降低CTP评分和MELD评分，大大改善预后，提高5年存活时间和存活率。
小结
此次大会取得了圆满成功，很好的总结了“十一五”期间我国病毒性肝炎研究取得的成果和进步。我国在针对肝炎慢性化、重症化基础与临床治疗的研究与应用收获颇丰，取得了世界公认的学术成果，切实降低了人群病毒性肝炎的发病和病死率，培养了一大批相关领域的专业人才，为进一步探索和攻克病毒性肝炎的难题打下了良好的基础。在接下来的“十二五”期间，病毒性肝炎研究攻关的目标是有效控制和降低全国人口中肝炎的发病和流行。在四月的重庆召开的此次会议，为下阶段针对病毒性肝炎的基础与临床更深入的研究打下了良好的基础，也为在下一步针对病毒性肝炎的基础研究和临床实践提供了重要的指导意见。展望未来，任重而道远，在病毒性肝炎疾病的研究和防治工作中，还有很多的困难等待着我们去克服。相信通过广大科研和医务工作者的共同不懈努力，我们在国家“十二五”卫生工作期间的目标必定能够实现。
一、病毒性肝炎慢性化、重症化基础理论研究进展
侯金林——南方医科大学南方医院感染内科 就白介素-21（interleukin-21， IL-21）目前在感染病中的研究现状做了报告。无论是病毒携带状态还是炎症活动状态，也无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性状态，IL-21表达水平在慢性HBV感染（CHB）者中均显示比健康对照组更高。且外周血单个核细胞经PMA诱导分泌IL-21的CD4+T细胞频数在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者中也相对高于健康组。研究提示，IL-21高表达与HBV清除和HBeAg血清学转化有关；而在严重肝脏炎症过程中IL-21表达的上调可能反映了这一多功能细胞因子广泛促进机体多种免疫细胞功能活化的过程；因此对于IL-21如果“趋其利，避其害”，可能有助于解决目前HBV慢性感染中特异性抗病毒免疫重建的难题。有关IL-21抗病毒治疗过程的预测价值正在进行大样本的验证，而高表达IL-21与满意的抗病毒治疗应答的密切关系提示了IL-21可能具有疫苗成分和免疫治疗的潜能。
王贵强——北京大学第一医院感染疾病科 报告内容涉及慢性HBV感染免疫耐受，提出慢性HBV感染存在免疫耐受，其机制研究有助于理解CHB的发病机制，而目前更重要的是有助于开发针对性的免疫治疗策略。有研究发现，CHB患者外周血树突状细胞（DC）体外对特异性T淋巴细胞产生能力下降，在新生儿脐带血中DC功能明显低下，而其T细胞功能正常，提示婴幼儿期HBV感染，DC功能低下可能是重要原因之一。DC介导外周免疫耐受的主要机制包括效应性T细胞清除、诱导调节性T细胞产生、诱导T细胞无能及产生免疫偏移。对HBV慢性感染者进行研究发现，HBV特异性CD8+T细胞PD-1表达升高，用抗体阻断PD-1/PD-L1作用后，特异性CD8+T细胞γ干扰素（IFN-γ）的产生增加，部分CHB患者IL-21产生增加，外周血单个核细胞PD-1/PD-L1明显高于正常对照及急性肝炎患者，HBV特异性CD8+T细胞PD-1表达显著高于急性患者。对CHB患者进行抗病毒治疗后，HBV特异性CD8+T细胞PD-1表达水平下降。调节性T细胞（Treg）在慢性HBV感染慢性化和免疫耐受中发挥作用。在慢性HBV感染者体内Treg数量增加，而去除Treg可以增加HBV特异性T细胞功能。
成军——首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所 就肝脂肪变与慢性丙型肝炎（CHC）的关系进行了探讨。目前关于慢性HCV感染肝脂肪变的发病机制尚不完全清楚。最早提出的机制为感染HCV的肝细胞分泌脂蛋白的功能受损。HCV有可能损伤细胞的脂肪酸氧化功能，而SREBP在脂质合成和胆固醇代谢的调节中起着非常重要的作用，其中SREBP-1c是调控脂肪酸合成的重要转录因子，对维持细胞脂质稳态发挥关键作用。HCV在三个水平影响脂质代谢和信号转导：脂蛋白分泌受损、脂质合成增加及脂肪酸降解受损。3型HCV感染患者的肝脂肪变可能由HCV导致的直接细胞致病作用所引起。CHC出现的代谢性因素相关的肝脂肪变与HCV基因型无关。有研究显示3型HCV感染是CHC患者肝脂肪变的独立相关因素，且肝脂肪变的严重程度与HCV RNA载量直接相关。近来的研究发现胰岛素抵抗及糖尿病与慢丙肝患者的脂肪肝有关，尤其是非3型HCV感染。课题组经实验研究发现：HepG2细胞转染HCV核心蛋白后，多种脂质代谢相关基因的mRNA和蛋白表达水平均上调，包括SREBP-1c、Sirt1、SREBP-2、HMGR、HMGS等，从而影响肝脏的脂类代谢。
宁琴——华中科技大学同济医院 就乙型肝炎重症化发生机制进行了探讨。巨噬细胞分泌的fgl2分子、非特异性免疫细胞在乙型肝炎重症化肝细胞损伤中发挥重要作用，HBx与HBc蛋白通过c-Ets-2与MAPK信号途径诱导hfgl2基因的高表达，肝脏NK细胞在重型病毒性肝炎肝细胞损伤中发挥重要作用。上海瑞金医院感染科张欣欣探讨了HBV感染者血清病毒全基因组准种特征与感染后不同临床转归。
杨东亮——华中科技大学同济医学院附属协和医院感染病学教研室 研究发现基于Toll样受体（TLR）的免疫治疗可为HCV/HBV感染提供新的治疗方案，这种抗病毒作用可能由肝脏局部天然免疫反应所介导。TLR介导的天然免疫应答在小鼠体内、外可抑制HCV/HBV复制。联合应用TLR配体和NOD配体可以产生协同效应。提示调节TLR和NOD信号通路有可能有助于清除HCV及HBV的持续感染。
邓国宏——第三军医大学西南医院全军感染病研究所 对HLA-DP和IL28B基因区域的代表性SNP位点进行分型，结果表明，HLA-DP遗传变异和慢性HBV感染者发生HBsAg/HBsAb血清学转换和HBeAg/HBeAb血清学转换有显著关联，而IL-28遗传变异对慢性HBV感染者发生HBsAg血清学转换和HBeAg血清学转换无显著影响。研究提示，HLA-DP遗传变异是决定CHB患者血清学转换的重要因素，认识其在乙型肝炎保护性免疫中的功能机制对乙型肝炎抗病毒治疗和新型疫苗研发具有重要意义。上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科廖祥伟就宿主IL28B基因型联合病毒基因型对慢性丙型肝炎抗病毒疗效的预测做了大会发言，其研究结果提示宿主IL28B基因型与病毒HCV基因型是影响我国CHC患者抗病毒治疗疗效的重要基线因子，联合检测宿主IL28B基因型与病毒HCV基因型有助于更好地在抗病毒治疗前对疗效进行预测。
陈敏——重庆医科大学病毒性肝炎研究所 就HBV感染相关的慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者外周血中TCRγδT细胞炎性细胞因子分泌及细胞毒潜能的分析做了大会发言，其研究结果提示，虽然HBV-ACLF患者外周血中总的γδT细胞比例降低，但产生炎性细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-17或细胞毒相关潜能显著增强，可能参与了HBV-ACLF发病过程中炎症因子急剧升高或肝细胞损伤的过程。南方医科大学南方医院感染内科陈永鹏就瞬时弹性扫描（TE）在乙型肝炎肝纤维化中的诊断应用研究做了大会发言，其研究结果提示，TE能较准确预测肝纤维化分期，尤其是进展性肝纤维化及肝硬化，大多数初次就诊患者可通过TE检查即时预测肝纤维化分期，即时了解肝功能失代偿状态。第二军医大学长征医院感染科杭小锋就HCV感染下调CD59表达促进补体介导的肝细胞损伤做了大会发言，从整体效应上观察HCV感染对CD59表达的影响及其调控机制，病毒单个或几个主要病毒蛋白的效应可能与病毒感染的整体效应不完全一致，如核心蛋白可以抑制Fas介导的肝细胞凋亡，而HCV感染后可以观察到Fas诱导的肝细胞凋亡增加 。
二、病毒性肝炎慢性化、重症化临床诊疗研究进展
任红——重庆医科大学附属第二医院 就CHB口服药物抗病毒治疗的现状与策略做了专题报告。尽管目前CHB联合抗病毒治疗策略仍存在诸多问题和局限，但在抗HBV药物未获得新的突破之前，联合治疗将是一个发展趋势。如何将现有的抗病毒药物进行合理联合，使患者获得更高的应答，值得进一步研究 。联合抗病毒治疗目前存在的局限性在于：①可供选择的药物有限且多数作用靶点相似；②长期、良好的临床研究数据尚不充分，目前很难根据可用的数据制定有效可行的标准联合治疗方案；③联合治疗费用增加；④潜在多重耐药的风险增加；⑤缺乏药物的长期安全性（包括妊娠安全性）数据。
盛吉芳——浙江省第一医院 就CHB抗病毒治疗新策略进行了探讨。对高病毒载量、失代偿期肝硬化患者和肝功能Child-Pugh评分＞8分的患者，首先推荐LAM和ADV初始联合治疗，以避免反复发生失代偿和病情加重的风险。循证医学证明：对LAM、LdT、ETV治疗24周应答不佳患者，加用无交叉耐药位点NUCs（如ADV）联合治疗，可提高远期疗效并减少耐药，一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种NUCs进行联合治疗。经治复发患者再治时建议联合治疗。
窦晓光——中国医科大学附属盛京医院感染科 针对CHB的治疗策略做了专题报告。对于CHB，无论是在决定何时开始抗病毒治疗，还是在治疗过程中的疗效监测、治疗方案的改变、何时停药及停药后复发的预测方面，都需要紧紧依靠病毒及其血清学的检测来指导患者治疗方法的选择和RGT治疗策略，如何选择治疗时机和如何应用个体化治疗策略（response guide therapy， RGT）与检测结果密切相关。
唐红——华西医院感染性疾病中心 肝纤维化的诊断方法。寻找敏感且无创的肝纤维化评价手段一直是研究的热点，且近年来在非创伤定量诊断肝纤维化方面取得了较大进展。由于单项血清生化指标诊断肝纤维化的敏感性及特异性有限，因此综合多种指标的数学诊断模型已成为当前的研究热点。近年来，利用超声反射原理测定肝脏瞬时弹性扫描（ Fibroscan）来判断肝纤维化程度取得成功。FibroScan目前已应用于包含CHB和CHC在内的各种慢性肝病相关的诸如肝纤维化诊断、抗病毒疗效的跟踪评估、肝硬化患者预后及风险的预测等，初步取得了可靠的临床应用效果。有研究显示，Fibroscan对显著肝纤维化及肝硬化的诊断价值高于FIB-4及APRI。在今后的临床应用中需要注意，如果单次检测结果与临床不符或有疑问，可以通过二次独立检测提高诊断的准确性；在诊断不确定时，联合应用血清模型或者Fibroscan弹性值和血清模型联合应用能够提高诊断准确性并减少肝穿需求。
王小红——第三军医大学西南医院感染病研究所 就慢性丙型肝炎的治疗方案做了报告。慢性丙型肝炎采用规范的治疗方案，遵循应答指导（RGT），大多数患者可获得持续的病毒性应答（SVR）。在整个RGT实施管理过程中，HCV RNA定量检测及结果的分析解读，对治疗方案的调整及最后的临床转归均具有重要的影响作用，尤其在HCV蛋白酶抑制剂进入临床使用的情况下（我国尚未获批）。临床医师对HCV RNA检测技术的了解，有助于对结果进行深入理解及正确分析，并结合RGT策略做出合理的医疗决定。目前，我国临床上采用的HCV RNA定量检测技术尚未规范化，临床医师面临的主要挑战是各检测技术具有不同的可定量范围，RGT相对于药物疗效及SVR采用的临界值不同。
谢青——上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 关注了乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗。高病毒载量是乙型肝炎患者发生肝硬化的独立危险因子，针对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗一直是临床治疗的热点和难点。NUCs抗病毒治疗是延缓或逆转CHB肝硬化进展的重要手段。对于肝硬化患者而言，抗病毒治疗是一个长期的过程。治疗前充分评估患者的基本情况，治疗过程中严密监测治疗应答及不良反应，并根据患者应答情况及时优化治疗措施，是临床医生制定治疗策略的首要考虑。尽管近年来有关拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）及替比夫定（LdT）治疗肝硬化方面的研究有了一定进展，但NUCs尤其是阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦（TDF）长期的疗效和安全性，还需要更强有力的循证医学依据支持。
于岩岩——北京大学第一医院 就肿瘤患者的抗病毒治疗做了报告，指出HBsAg阳性的癌症患者接受抗肿瘤治疗中常出现HBV再活动，HBV再活动病人中的肝炎活动发生率以及病死率高，应用抗病毒药物能有效控制HBV再活动。应用核苷类似物的预防性治疗可明显降低HBV再活动的发生率和严重度。HBsAg阳性患者应当在化疗之前开始预防性抗病毒治疗，抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后至少24周，而这类病人出现的耐药问题也值得深入进行研究。来自HBV流行地区的肿瘤患者接受细胞毒性化疗之前应常规检查HBsAg。
万谟彬——第二军医大学长海医院感染科 就妊娠CHB的治疗现状做了专题报告。CHB在我国发病率高，人数众多，其中包括众多育龄患者。因此，使用NUCs治疗妊娠CHB时，妊娠安全性是医患共同关心和临床不可回避的重要问题。关于NUCs妊娠安全性的研究文献有限，主要来自动物实验研究，部分来自治疗HIV/AIDS的研究和临床实践。近年来NUCs对妊娠CHB患者的安全性越来越多的受到关注，已经有一些前瞻性的NUCs治疗妊娠患者的临床研究，也有一些用于阻断母婴垂直传播的临床研究，但较少有科学严密的大样本临床研究报告。
第三．肝衰竭相关研究进展
李兰娟院士——浙江大学 关于肠道微生态研究的专题报告。肠道细菌在慢性重型肝炎及肝硬化的一些主要并发症如细菌感染、门静脉高循环动力状态、肝性脑病等中起重要的作用。采用窄谱抗生素作肠道选择性脱污染对细菌感染及肝性脑病等并发症有较好的防治作用，但长期使用抗生素易引起细菌耐药制约了此类方法的长期应用，有必要寻找能够更好替代肠道选择性脱污染方法。微生态调节剂通过调节肠道菌群对防治肝病并发症有一定的疗效，其优点是无不良反应，缺点是疗效不够显著，这可能与微生态制剂菌种的选择、进入体内的有效活菌数低下等因素有关。目前，相关研究大多以动物为主，有关肝硬化患者肠道菌群的分子生态结构变化与其功能关系研究相对较少。今后需要加强微生态制剂菌种的筛选研究，并在此基础上进行大规模的临床肝病肠道微生态干预研究，以确定微生态调节剂防治肝病并发症的疗效及其机制。
毛青——第三军医大学西南医院全军感染病研究所 肝衰竭早期预警模型的专题报告。目前认为MELD模型同样适用于我国重型肝炎的预后判断。在重症肝炎早期预测因素方面，有研究发现HBV前C/C区准种在重型肝炎发病时偏单一，而在发病前后则较为复杂。当宿主免疫压力增强时，HBV种群的免疫逃避株即被筛选为优势株，同时伴随HBV准种组成的改变；当环境压力撤除或减轻后，原有前C/C野生型HBV毒株又成为优势株，可能跟野生型毒株在低免疫压力环境中有更强的适应性有关。序列对比结果还发现前C/C区多个突变点（前C区G1896A、核心蛋白P5T、L60V及S155T）与重型肝炎发作与缓解密切相关，很可能与HBV免疫逃避突变有关。对乙型重型肝炎患者血清和肝组织HBV核心启动子（CP）区及前C区准种特性进行了对比，发现乙型重型肝炎患者血清和肝组织中HBV CP/PreC区准种复杂性不存在显著差异，但准种组成却可能不同。肝组织和血清HBV前C区准种组成差异大，肝组织坏死程度严重者预后差。
甘建和——苏州大学附属第一医院感染病科 糖皮质激素治疗重型乙型肝炎的专题报告。糖皮质激素治疗重型乙型肝炎关键在于掌握好治疗时机，严格分期治疗，合理应用。重型乙型肝炎倾向患者存在着超强免疫应答，大量的肝细胞变性坏死，在此期及时使用糖皮质激素可抑制超强免疫应答反应，阻止病情向重型肝炎发展。早期重型乙型肝炎患者应用糖皮质激素需要进一步深入研究，此期患者同样存在超强免疫病理反应，但病情复杂，影响预后因素诸多，应根据患者一般情况、病情进展的速度以及相关的免疫学指标（如CD8+细胞、Treg、Th17等）等酌情考虑糖皮质激素的使用。中、晚期重型乙型肝炎患者免疫功能低下，机体内环境严重紊乱，极易出现感染、出血等致死性并发症，属于激素使用禁忌。在糖皮质激素使用过程中，应坚持早期、短程、适量的原则，加强支持治疗，早期联合抗病毒治疗，密切观察感染、出血等并发症及不良反应的出现。
辛绍杰——解放军302医院肝衰竭诊疗与研究中心 病毒感染与肝衰竭研究现状的专题报告。引起肝衰竭的相关病毒包括嗜肝病毒感染（甲型、乙型、丙型、丁型与乙型混合或重叠感染、戊型等）与非嗜肝病毒感染（巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒、水痘-带状疱疹病毒、人细小病毒B19、出血热病毒等）。病毒感染相关肝衰竭的发病机制包括病毒的直接作用、免疫学机制、内毒素血症与肝内微循环障碍及宿主因素。
孟庆华——首都医科大学附属北京佑安医院 肝衰竭患者营养支持治疗的专题报告。肝衰竭患者蛋白质合并能量不良（protein-energy malnutrition，PEM）非常普遍，同时多伴发肝性脑病。饮食中的蛋白质被严格控制在一个非常低的水平，给病人增加蛋白质和能量摄入带来困难。支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）最初用于治疗氨基酸和神经递质失衡导致的肝性脑病，BCAA主要在骨骼肌代谢，较少增加肝脏负担，而且富含精氨酸，可以降低芳香族氨基酸水平。最近研究发现口服富含支链氨基酸的膳食，尤其是夜间加餐可以改善葡萄糖耐受不良，经过一周治疗，NPRQ可显著升高，脂肪氧化可明显下降，患者氮平衡和能量代谢状态可得到一定程度的改善。在营养的供给方式上学者们认为肠内营养是主要的营养支持途径，但当病人因各种原因不能或不愿正常进食，存在营养不良或有营养不良风险时，肠外营养可以提供宝贵的能量，在改善营养状态及维持生命方面发挥重大的作用。
刘沛——中国医科大学附属第一医院传染科 报告了在慢性肝损伤导致的脑衰竭疾病中，星形胶质细胞常常表现阿尔茨海默Ⅱ型星形细胞增生特征，星形细胞体积增大，胞核水肿，核仁突出，胞质边缘淡染，糖原沉着。目前认为星形胶质细胞水肿造成细胞功能如清除兴奋性神经递质，维持胶质细胞―神经元连接作用失调，进一步造成神经元的损伤或坏死。
王宇明——第三军医大学 肝硬化严重并发症防治进展的专题报告。低钠血症-顽固性腹水-急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是严重肝病时最常见的并发症，临床症状严重，病死率高。虽然低钠血症-顽固性腹水-AKI三者均可独立存在，但多数患者仍常见相互关联及连续发展。首先，低钠血症可见于近半数失代偿性肝硬化，而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水及AKI的重要原因。其次，一旦形成顽固性腹水，致使低钠血症及水钠潴留进一步发展，更易形成AKI。最后，AKI作为最终的并发症，发生后反过来导致低钠血症（包括水钠潴留）及顽固性腹水。鉴于AKI的极高病死率现状，从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水及AKI的关键措施。
缪晓辉——第二军医大学长征医院就终末期肝病并发严重感染的研究进展做了报告。终末期肝病患者可并发多器官多系统和各种病原体感染。其中在腹水基础上并发的自发性细菌性腹膜炎（SBP）很常见，病死率较高；因全身免疫功能低下和长期使用广谱抗生素而导致的系统性真菌感染（或称深部真菌感染），更被认为是肝衰竭的“临终感染”，有极高的病死率；并发败血症并不常见，但由此导致的全身炎症反应综合征，是降低失代偿期肝硬化患者生存率的主要并发症。值得一提的是，终末期肝病的病因不同，感染并发症的发生率并无很大差异。然而，已有证据表明，慢性HBV感染相关失代偿期肝硬化患者，使用核苷类抗病毒药物治疗超过6个月之后，能大大降低包括SBP在内的严重并发症的发生率，从而降低CTP评分和MELD评分，大大改善预后，提高5年存活时间和存活率。
小结
此次大会取得了圆满成功，很好的总结了“十一五”期间我国病毒性肝炎研究取得的成果和进步。我国在针对肝炎慢性化、重症化基础与临床治疗的研究与应用收获颇丰，取得了世界公认的学术成果，切实降低了人群病毒性肝炎的发病和病死率，培养了一大批相关领域的专业人才，为进一步探索和攻克病毒性肝炎的难题打下了良好的基础。在接下来的“十二五”期间，病毒性肝炎研究攻关的目标是有效控制和降低全国人口中肝炎的发病和流行。在四月的重庆召开的此次会议，为下阶段针对病毒性肝炎的基础与临床更深入的研究打下了良好的基础，也为在下一步针对病毒性肝炎的基础研究和临床实践提供了重要的指导意见。展望未来，任重而道远，在病毒性肝炎疾病的研究和防治工作中，还有很多的困难等待着我们去克服。相信通过广大科研和医务工作者的共同不懈努力，我们在国家“十二五”卫生工作期间的目标必定能够实现。
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