CSMO 2014：张国君教授谈乳腺癌内分泌耐药机制

在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会上，汕头大学医学院附属肿瘤医院乳腺中心的张国君教授介绍了乳腺癌内分泌治疗耐药的新进展。

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌有效的治疗方式，然而其有效性通常受到耐药的制约，选择性雌激素受体修饰剂（SERMs）类他莫昔芬的耐药可能有许多信号分子途径参与其中，ER功能相关的分子信号传导途径及其辅助因子的相互作用、ER基因的突变及相关基因的多态性等都是导致耐药发生的重要因素。ER(+)乳腺癌复杂的基因背景和分子异质性为彻底阐明内分泌耐药的机制提出了挑战；芳香化酶抑制剂（AIs）的原发性耐药与芳香化酶基因多态性有关；AIs的继发耐药极有可能源于ER和生长因子通路的交叉串话效应(cross-talk)；乳腺癌内分泌治疗的耐药是一个复杂的问题，现有的临床前模型还十分有限，此外，对复发性或内分泌耐药乳腺癌患者乳腺组织的遗传畸变缺乏认识，乳腺癌内分泌治疗耐药的机制尚未完全阐明。

他莫昔芬的耐药机制

1. ER的缺失和结构和功能异常：ER缺失主要原因为ER基因表达的缺失；ER结构和功能异常发生率<1％，它不是TAM耐药的主要机制。

2. ERβ的表达异常：在TAM耐药的乳腺癌细胞中ERβ高表达，有报道认为低水平的ERβ可能是TAM耐药的前兆。上述矛盾的结果使ERβ在ET耐药机制中的作用仍不清楚，需要今后的临床研究来证实。

3. 核受体共调节因子在ET耐药中的作用：p160家族为研究最多的共激活因子。共激活因子通过与AF2结合形成复合物即组蛋白乙酰转移酶(HAT)，从而加强了ER的转录活性。而共抑制因子则通过增加组蛋白去乙酰转移酶(HDAC)，减少转录启动。ER依据配体本身差异，可与共调节蛋白相互作用，从而使转录活性增强(共激活因子)或抑制(共抑制因子)。有报道说至少是在培养的特定细胞，NCoAs和NCoRs的差异性表达或活性可以调节SERMs的作为促效剂或抑制剂的活性,导致了临床TAM耐药现象。

4. 生长因子信号在内分泌耐药中重要作用：乳腺癌细胞中相关途径信号的激活或过表达，使其失去了对正常存在的ET的反应性。研究表明原、继发TAM耐药中存在不同程度的各种激酶水平的提高，其中MAPK是细胞增生和凋亡信号转导的关键蛋白激酶。研究发现对TAM耐药的细胞HER-2的mRNA和蛋白表达明显高于非耐药的细胞系；临床资料也显示HER一2与ER的表达呈明显的负相关，HER-2阳性的患者内分泌治疗反应低下。

5. 药物的代谢变化对于ET疗效与药物代谢的关系也能导致TAM耐药。TAM代谢产物(Endoxifen)在TAM综合抗肿瘤方面有重要的作用，而cYP2D6是Endoxifen形成的重要催化剂。临床研究证实携带低水平或缺少cYP2D6活性的基因突变体的妇女体内Endoxifen呈低表达，从而使乳腺癌复发的危险性更高，另外接受TAM治疗的患者若同时使用一些选择性血清神经细胞对化学物质再摄取抑制剂，如帕罗西丁和氟西汀(抑制cYP2D6)，其血浆中Endoxifen浓度是下降的，而且可能不能从TAM治疗中获益。

6.  其它可能的影响内分泌治疗反应的因素一些基因启动子区的DNA甲基化是使基因沉默并引起乳腺癌发生的重要因素之一；有学者发现磷酸丝氨酸氨基转移酶(PSATl)DNA启动子区高度甲基化与TAM内分泌治疗有效密切关联。尚有研究表明雌激素代谢、细胞调亡、细胞外基质形成和免疫相关的一系列基因的表达与内分泌治疗反应相关。

芳香化酶抑制剂的耐药机制

目前提出的AIs的耐药机制分两大类：原发性耐药和获得性耐药。

AIs的原发性耐药：即便是ER阳性的患者，AIs治疗有效率也只有50％左右。有关AIs耐药的机制近几年研究的较多，许多学者相信与芳香化酶基因多态性有关，Ma CX等研究了人类芳香化酶基因的多态性，共发现88种核苷酸多态性(包括85个SNPs，2个插入删除键和一个多态A重复序列)，其中大多数都在非编码区域，而4个编码区域cSNP(Trp39Arg，Thr20lMet，ArgcT34Cys和Met364Thr)中，Mefl04Thr的多态性与依西美坦治疗疗效差有关。但至今还未有文献报道芳香化酶基因的多态性对阿那曲唑及来曲唑的亲合力有无影响，可以说，我们对AIs原发耐药的原因仍然知之甚少。

AIs的继发性耐药：继发耐药则是最初对AIs有效的患者逐渐产生的耐药，具体表现为疾病进展、肿瘤标志物升高、肿瘤增大、复发或远处转移。 每个乳腺癌个体都包括ER(+)/雌激素反应性及ER(-)/雌激素非依赖性细胞。在内分泌治疗中，ER+/雌激素反应性细胞减少同时，ER-雌激素非依赖性细胞逐渐站主导地位，到达这个阶段，肿瘤将对抗雌激素及AIs内分泌治疗耐药，引发继发耐药。

然而在临床上，许多内分泌耐药肿瘤仍然是ER(+)，因此芳香化酶与ER的变异并不是引起继发耐药的主要原因。乳腺癌细胞对AIs的获得性耐药机制主要集中于ER和生长因子信号通路的交叉通话来介导细胞存活和增殖。