Nat Commun：董一洲团队开发仿生纳米颗粒递送mRNA，增强癌症免疫治疗

针对T细胞共刺激受体的抗体目前已被开发用来激活T细胞免疫，并在癌症免疫治疗中应用。然而，肿瘤浸润性免疫细胞往往缺乏共刺激分子的表达，这可能阻碍抗体介导的免疫治疗。

癌症免疫治疗包括多种刺激抗肿瘤免疫反应的方法，包括癌症疫苗，基于细胞的治疗，免疫检查点阻断，单克隆抗体，基于mRNA的免疫治疗和纳米颗粒介导的免疫治疗。特别是，免疫检查点抑制剂的使用通过靶向T细胞共抑制途径（如PD-1和CTLA-4），提高了许多癌症患者的总体生存率。尽管这些抗体在临床中经常使用，但有效的患者百分比仅为约25%。因此，迫切需要开发安全有效的肿瘤免疫治疗策略。

2021年12月14日，美国俄亥俄州立大学董一洲在 Nature Communications 期刊发表了题为：Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究团队发现了一种磷脂来源的纳米颗粒——PL1，在体内和体外都能有效地将mRNA传递到T细胞。在多种肿瘤模型中，PL1-OX40 mRNA与抗OX40抗体的联合抗肿瘤活性比单独的抗OX40抗体显着提高。该治疗方法显着提高了抗PD-1+抗CTLA -4抗体的免疫治疗效果。

基于T细胞的癌症免疫治疗是一个快速发展的领域。最近，纳米技术已经发展到改善T细胞治疗，如体外工程T细胞和体内调节T细胞。尽管取得了这些重大进展，一个重要的挑战仍然存在：在体内刺激原代T细胞的抗肿瘤免疫。

在本研究中，为了探索将mRNA传递到T细胞的纳米颗粒，该研究团队设计并合成了磷脂和糖脂衍生物（PLs和GLs），并利用这些材料制备了用于mRNA传递的仿生纳米颗粒。PL1纳米颗粒不仅能在体外将共刺激受体mRNA传递到T细胞系，还能在体内将共刺激受体mRNA传递到肿瘤内的T细胞，为调节T细胞功能提供了有用的传递材料。

针对共刺激受体的激动性抗体能够增强抗肿瘤T细胞免疫已经被用于癌症治疗。例如，抗OX40抗体可以激活T细胞，使它们消除肿瘤细胞。然而，在许多肿瘤模型（如B16F10）中，OX40的低表达阻碍了抗OX40抗体的免疫治疗效果。

本研究使用PL1纳米颗粒将OX40 mRNA传递到肿瘤浸润的T细胞中，增加了OX40的表达，从而提高了抗OX40抗体的抗肿瘤效果。在多种肿瘤模型中，与单一抗体相比，PL1-OX40和抗OX40联合治疗显示出显着的抗肿瘤活性。在不同的肿瘤模型中，肿瘤微环境中免疫细胞的组成可能导致不同的免疫治疗效果。该研究团队在A20和B16F10肿瘤的CD8+ T细胞中观察到OX40表达增加。虽然CD4+ T细胞在A20肿瘤中不显着表达OX40，但CD4+ T细胞的整体缺失通过多种机制影响肿瘤的生长。

接下来，该研究团队继续在不同的肿瘤模型中研究这种治疗的抗肿瘤机制。为了进一步提高PL1-OX40和抗OX40抗体的抗肿瘤活性，该研究团队在治疗方案中加入了抗PD -1和抗CTLA -4抗体。在B16F10肿瘤模型中，这种治疗方法大约有50%的治愈率。并且发现这些小鼠对B16F10肿瘤具有抗性。结果表明，该治疗方案能有效诱导体内抗肿瘤免疫。

TNF受体超家族（TNFRSF）成员CD137和OX40是在T细胞上表达的共刺激受体，在与它们的同源配体相互作用时刺激T细胞增殖和激活T细胞。一些研究报道，CD137和OX40也表达在树突状细胞上，这些树突状细胞可以与树突状细胞的激动性抗体结合，从而增强树突状细胞刺激T细胞增殖和产生肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞应答的能力。在本研究中，PL1-OX40纳米颗粒诱导了OX40在T细胞和树突状细胞上的表达。作用机制研究表明，PL1-OX40纳米颗粒与激动剂OX40抗体直接刺激T细胞。同时，该方案激活了树突状细胞，触发了随后对T细胞的刺激。

最后，该研究团队发现该他们的治疗策略与多种给药途径是兼容的。PL1-OX40与抗OX40抗体联合治疗具有显着的抗肿瘤活性。更重要的是，在肺转移模型中，抗PD -1 +抗CTLA -4抗体与PL1-OX40+抗OX40抗体的全身注射降低了肿瘤转移。这些结果表明，该治疗方案在不同的治疗情况下具有广泛的适用性。目前，越来越多的共刺激受体已被广泛研究其作用机制，如CD28或CD27、GITR和ICOS27。该研究团队的结果为探索更有效的联合使用共刺激受体和激动性抗体用于癌症免疫治疗奠定了坚实的基础。

综上所述，该研究团队证明了一种磷脂来源的纳米颗粒——PL1，在体内和体外都能有效地将MRNA传递到T细胞。在多种肿瘤模型中，PL1-OX40 mRNA与抗OX40抗体的联合抗肿瘤活性比单独抗OX40抗体显着提高。该治疗方法显着提高了抗PD -1 +抗CTLA -4抗体的免疫治疗效果。机制研究表明，PL1-OX40 mRNA的递送可以诱导多种免疫细胞的激活，包括T细胞和树突状细胞。

原始出处：

Li， W.， Zhang， X.， Zhang， C. et al. Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy. Nat Commun 12， 7264 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-27434-x.