马雄：综述急性发病自身免疫性肝炎的诊治
2012-06-29 庞琳娜 上海交通大学仁济医院
作者：上海交通大学医学院附属仁济医院 马雄 张海燕 自身免疫性肝炎(AIH)约25%患者可表现为急性起病，是急性肝衰竭的重要病因，其中小部分患者可进展为自身免疫性急性肝衰竭(autoimmune acute liver failure，AI-ALF)。美国急性肝衰竭学会报告显示，约10%的急性肝衰竭(acute liver failure，ALF
作者：上海交通大学医学院附属仁济医院 马雄 张海燕
自身免疫性肝炎(AIH)约25%患者可表现为急性起病，是急性肝衰竭的重要病因，其中小部分患者可进展为自身免疫性急性肝衰竭(autoimmune acute liver failure，AI-ALF)。美国急性肝衰竭学会报告显示，约10%的急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)患者是由AIH引起的，30%左右的ALF患者虽表现为“自身抗体阴性”，但部分可能为AIH，而高达47%～71%的老年AIH患者呈急性起病。本文是由上海交通大学医学院附属仁济医院的马雄教授为大家带来的关于急性AIH诊治最新进展的综述。
自身免疫性肝炎(AIH)约25%患者可表现为急性起病，是急性肝衰竭的重要病因，其中小部分患者可进展为自身免疫性急性肝衰竭(autoimmune acute liver failure，AI-ALF)。美国急性肝衰竭学会报告显示，约10%的急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)患者是由AIH引起的，30%左右的ALF患者虽表现为“自身抗体阴性”，但部分可能为AIH，而高达47%～71%的老年AIH患者呈急性起病。本文是由上海交通大学医学院附属仁济医院的马雄教授为大家带来的关于急性AIH诊治最新进展的综述。
根据临床特性的不同，急性起病AIH可分为两种：一种是慢性AIH的急性加重；另一种是真正意义上的急性AIH，后者肝组织学上无慢性肝病改变。首次发病表现为急性肝损伤的AIH，可因迅速进展为重型肝炎或肝衰竭而丧失早期使用免疫抑制剂治疗的机会，且患者通常对免疫抑制剂有抵抗，预后不佳。由于其临床病理特征不典型，诊断上有一定难度，故临床医生应引起重视，以免错失免疫抑制治疗的最佳时机。
急性起病AIH的诊断
目前，急性起病的AIH尚无公认的诊断标准，诊断时需注意与隐匿性病毒性肝炎、病毒性肝炎感染窗口期、非嗜肝病毒感染和药物性肝病等鉴别。
急性起病AIH的临床特征：急性起病AIH的临床表现多样且多为非特异性，在老年人中发病率更高。急性起病AIH患者与所谓慢性AIH患者比较，血清AST、ALT及TBil水平更高；而在性别、发病年龄、血清碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)，γ-球蛋白水平、人类白细胞抗原(HLA)类型等方面，差异无统计学意义。急性起病AIH组和急性病毒性肝炎组患者比较，女性患者比例、血清γ-球蛋白水平、AST/ALT比值更高，差异均有统计学意义。
急性起病AIH患者的免疫球蛋白G(IgG)水平与普通AIH患者相比，升高不明显，往往自身免疫抗体为阴性如抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)。研究显示，在急性起病AIH患者中31%的患者为ANA阴性，15%的患者为抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody，ASMA)阴性，4%的患者两者均阴性。Ferrari等报道在急性起病AIH患者中27%的患者ANA阴性，18%的患者ASMA阴性，9%的患者两者均阴性。自身抗体的出现和血清IgG水平升高是诊断AIH的两个重要因素，而急性起病AIH缺少这两个重要特征，限制了AIH诊断积分系统的使用。简化诊断积分系统只能诊断出24%的急性AIH患者，传统诊断积分系统则可诊断出40%的急性AIH患者，故在诊断急性起病AIH方面，传统AIH诊断积分系统优于简化诊断积分系统。
急性起病AIH的组织学特征：急性起病AIH的最重要特征之一为肝组织学改变，尤其在重型肝炎及AI-ALF患者，小叶中央坏死(centrilobular necrosis，CN)可作为急性起病AIH的组织学特征。CN在普通慢性AIH患者中很少见，而与AIH的急性表现相关，可在汇管区组织学改变之前出现，反映肝脏的早期损伤。这一组织学特征有助于急性起病AIH的早期诊治，改善患者预后。
在AI-ALF肝组织学方面，根据自身免疫发病机制特征有助于诊断AI-ALF：中央静脉周围炎、浆细胞浸润、自身免疫性大块肝坏死和淋巴细胞聚集，使用上述组织学特征并与AIH临床表现相结合，有助于区分AI-ALF和其他ALF。AI-ALF的早期诊断十分有意义，因为许多患者对糖皮质激素有明显的反应，及时治疗可避免肝移植和死亡。AI-ALF患者进行肝穿刺活组织学检查前，必须完善患者肝脏生化学指标、凝血功能、血液常规、血小板功能等实验室检查，以评估其安全性。
影像学检查如X线计算机断层摄影术(CT)、B超也可以显示出肝脏的组织学特征。肝组织学表现异质性是急性起病AIH的重要病理特征，尤其是重型肝炎和爆发性肝衰竭。而组织学表现的异质性，可通过影像学检查显示，肝脏CT平扫表现为肝脏高密度、低密度影同时存在，前者反映大块肝坏死，后者反映再生结节，B超也可显示出相似的异质性。
免疫组织化学检测肝组织细胞角蛋白7 (cytokeratin，CK7)有助于早期诊断急性起病AIH，因为原始肝细胞及中间态肝细胞CK7呈阳性，其在急性起病AIH的肝细胞坏死后细胞再生中起着重要作用，可用CK7来评价肝细胞的再生能力。
急性起病AIH的治疗
糖皮质激素：糖皮质激素治疗对36%～100%的急性起病AIH患者有效，疗效与治疗及时与否有关，组织学上有CN的急性起病AIH患者倾向于激素治疗反应良好。专家建议 在急性起病AIH特别是AI-ALF患者中使用糖皮质激素治疗，因为激素治疗能缓解AIH中的自身免疫反应。国外有研究结果显示血清ANA滴度低和血清TBil高的急性起病AIH患者更倾向于产生糖皮质激素抵抗，如果延误诊断会错过激素治疗的最佳时间，从而影响患者激素治疗的疗效。
急性起病AIH患者对激素的反应与预后密切相关，尤其是重型肝炎和AI-ALF。糖皮质激素治疗2周后，急性AIH患者实验室检查指标无改善且肝组织学上出现肝脏多小叶萎缩，往往预后极差，如果患者的高胆红素血症没有改善甚至加重，预示极高的早期死亡率（可高达100%），必须考虑紧急肝移植术。2周糖皮质激素疗法可用于判断是否需继续激素治疗或采用肝移植等其他治疗方法，能有效减少激素引起的感染等并发症。
其他免疫抑制药：硫唑嘌呤是AIH的常规用药之一，但起效慢，所以在急性起病AIH难以发挥有效作用，他克莫司、吗替麦考酚酯等，只在个别案例报道过，无大规模临床研究支持它们在急性起病AIH中是否有效。
甘草甜素：甘草甜素具有抗炎、抗纤维化、降酶、退黄及免疫调节等作用，临床上广泛用于治疗各种急、慢性肝炎。单用复方甘草甜素(stronger neo-minopbagen C，SNMC)的患者与联用SNMC和泼尼松龙的患者相比，转氨酶下降程度无明显差别，但单用SNMC者的治愈率更高。早期足量使用SNMC可有效减缓急性起病AIH疾病的进程，尤其对诊断困难的患者而言，把SNMC作为初始治疗，相对比较安全，但其疗效仍有待大样本临床研究证实。
肝移植术：在急性起病AIH尤其是AI-ALF患者，终末期肝病模型(the model for end-stage liver disease，MELD) 能有效能评估风险及定量分析病情的改善或恶化。当MELD评分≥12分时，97%敏感性和68%的特异性提示患者可能激素治疗失败，MELD评分高的患者，临床医师必须密切观察其病情变化，及早考虑肝移植术。此外，当急性起病AIH患者糖皮质激素治疗2周后病情没有改善者，应考虑肝移植，肝移植术后10年生存率可达75%。对AI-ALF患者来说，选择恰当的时间进行肝移植术是十分重要的，延误手术的时间，可能导致多器官衰竭使其失去肝移植的机会。
人工肝脏支持系统：为了改善AI-ALF的生存率，患者在接受肝移植或等待肝细胞再生之前的过渡治疗是十分重要的。分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)是一种新型的人工肝脏支持系统，可同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，能明显改善ALF和肝性脑病患者的精神状态，维护血液动力学的稳定，改善肝肾功能，解除胆汁淤积患者的皮肤瘙痒，常见的不良反应包括血小板减少，粘膜和穿刺点出血及导管感染等，已用于ALF患者治疗。MARS治疗ALF，移植后和未移植患者的总体生存率可达到60%～80%，但也有研究报道生存率明显较低(20%～30%)，其疗效有待进一步临床研究证实。
小结
尽管多数AIH表现为慢性肝炎，但在临床工作中应注意急性起病AIH，不少急性起病AIH患者有严重的肝损害并可快速进展为ALF，因此早期诊断制定合适的治疗方案意义重大。肝活组织学检查对早期诊治急性起病AIH必不可少的，同时可进行CT和B超等影像学检查。在急性起病AIH尤其是AI-ALF患者，可考虑进行糖皮质激素2周或更短时间的治疗来判定疗效及预后，同时必须进行MELD评分，判断是否需要肝移植术。
参考文献：中华肝脏病杂志,2012;20(5)
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