Chin Med J (Engl)：GRK2-YAP 信号传导与肺动脉高压的发展有关
2024-01-21 刘少飞 MedSci原创 发表于上海
G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）在肺动脉高压（PAH）中发挥关键作用，通过调控Yes-associated protein（YAP）的表达和核转位，因此GRK2可能成为治疗PAH的新型治疗靶点。
研究背景：
肺动脉高压（PAH）表现为小肺动脉血管平滑肌细胞（PASMCs）过度增殖、内皮功能障碍和细胞外基质重塑。G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）在维持血管张力和血流中发挥重要作用，但其在PAH发病机制中的角色尚不清楚。
研究方法：
通过检测健康人和PAH患者的肺组织中的GRK2水平，以及使用C57BL/6小鼠、血管平滑肌细胞特异性Grk2基因敲除小鼠（Grk2ΔSM22）和同胞对照小鼠（Grk2flox/flox），分为对照组和慢性低氧小鼠组（n = 8）。通过暴露于慢性低氧（10%）并注射SU5416（cHx/SU）诱导肺动脉高压（PH）。通过Western印迹和免疫荧光染色检测肺动脉和PASMCs中GRK2和Yes-associated protein（YAP）的表达水平。使用实时聚合酶链反应（RT-PCR）定量测定PASMCs中Grk2和YAP的mRNA表达水平。进行创伤愈合实验、3-(4,5)-二甲基噻唑(-z-y1)-3,5-二-苯基四唑溴化物（MTT）实验和5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶（EdU）染色以评估PASMCs的增殖和迁移。同时，通过免疫共沉淀实验检测蛋白质之间的相互作用。
研究结果：
GRK2在PAH患者的肺动脉和PH小鼠的肺中表达水平上调。此外，Grk2ΔSM22小鼠相比同胞对照小鼠，cHx/SU诱导的PH病情减轻。Grk2ΔSM22小鼠中PH的缓解伴随着肺血管重塑的减少。体外研究进一步证实了GRK2敲除明显改变了缺氧诱导的PASMCs增殖和迁移，而GRK2过表达严重增强了这一效应。我们还发现，GRK2促进了PASMCs中YAP的表达和核转位，导致PASMCs的过度增殖和迁移。此外，在缺氧条件下通过抑制对GRK2的Tyr86位点的磷酸化，进而激活泛素化，稳定了GRK2。
研究结论：
我们的发现表明，GRK2在PAH的发病机制中发挥了关键作用，通过调节YAP的表达和核转位。因此，GRK2成为PAH治疗的新型治疗靶点。
原始出处：
Ye P, Deng Y, Gu Y, Liu P, Luo J, Pu J, Chen J, Huang Y, Wang N, Ji Y, Chen S. GRK2-YAP signaling is implicated in pulmonary arterial hypertension development. Chin Med J (Engl). 2024 Jan 19. doi: 10.1097/CM9.0000000000002946. Epub ahead of print. PMID: 38242702.
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