Nat Med：基于73万人遗传和健康数据揭示遗传风险因素对寿命的影响

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了数千种与生物性状和疾病相关的变异，反映出广泛的多态性（遗传变异与一个以上的性状相关）。在一般研究中，科研人员通常量化遗传变异对单一疾病的影响；在考虑多种疾病时，除了对寿命的研究外，也未使用一个可以反映整体疾病负担的单一指标。因此，目前评估遗传变异对整体健康的影响和比较不同变异的总影响仍具有挑战性。

衡量疾病负担的一个重要指标是伤残调整寿命年（disability adjusted life year, DALY），其指由于某种疾病导致生活质量恶化和过早死亡而损失的健康生命年数，由早死亡寿命损失年（YLL）和伤残寿命损失年（LD）两部分组成。在全球疾病负担（GBD）研究中，DALY将生活质量和死亡率结合为一个单一指标，被用于监测数百个国家的疾病负担。GBD估算了每个国家每年可归因于一系列共同的、非重叠的疾病和伤害而造成的DALY数值。

近日，芬兰赫尔辛基大学FIMM分子医学研究所的研究团队在Nature Medicine上，发表了题为“Genetic risk factors have a substantial impact on healthy life years”的文章。研究团队将来自两项生物库研究的80种疾病的遗传关联结果与2019年GBD研究的DALY预估值相结合，阐述了遗传变异对个人和群体层面上健康寿命年数损失的影响。该研究将不同的遗传风险因素按其对健康的影响进行排序，并将遗传风险因素与传统的可改变风险因素进行比较，提出了遗传风险因素的比较风险评估模板。

文章发表在Nature Medicine

研究团队分析了来自芬兰FinnGen数据库和英国生物样本库（UKB）中735,748人的遗传信息，并将其与GBD研究的DALY数据相结合，首次系统地估计了遗传风险因素对个体健康的影响程度。对于每个遗传暴露-疾病对，研究团队使用Cox比例风险模型估计了风险比（HR）。该研究共涉及80种非传染性疾病，并纳入了不同类别的遗传风险因素，包括常见变异、罕见有害变异、人类白细胞抗原（HLA）等位基因、载脂蛋白E单倍型（APOE）和PGS。（图1）

图1. 研究概述。

研究团队分析了1,044个独立的常见变异，其次等位基因频率（MAF）超0.01（图2）。其中，有34.6%被注释为错义变异（335）或假定的功能丧失（pLOF， 26）。为比较次等位基因中1个拷贝或0拷贝对DALY的影响，研究团队对FinnGen和UKB之间常见变异的HR进行了meta分析。结果显示，携带1对0拷贝的常见变异对个体DALY的影响相对较小，全部常见变异中只有56个（5.4%）的可归因DALY超0.25。

rs3798220是个体水平效应最强的常见变异，其是高脂蛋白a（LPA）中的一种错义变异。携带C等位基因1对0拷贝的rs3798220变异的可归因DALY为1.18，这一结果几乎完全由遗传暴露增的缺血性心脏病的风险（1.11DALY）造成。

图2. 常见变异对DALY的影响。

接下来，研究团队使用UKB的全外显子组测序数据估算了罕见有害变异（MAF < 0.001）的可归因DALY。结果显示，对个体DALY影响最大的是BRCA1（乳腺癌和卵巢癌）、BRCA2（乳腺癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌）、MYBPC3（心肌病和心肌炎）、LDLR（缺血性心脏病）和MLH1（结肠癌和直肠癌）等5个基因的有害罕见变异。（图3）

图3. 由于携带ACMG基因中一种罕见的有害变异而导致的DALYs。

研究团队按性别分层进行了重复的分析，观察到474个（45%）常见变异的总DALY存在显著性别差异（P<0.05）（图4）。可归因DALY的性别差异可能是由于遗传暴露对疾病的影响不同或GBD中男性和女性的可归因DALY不同。

以rs738409（PNPLA3- i148m）为例，其是PNPLA3中与肝脏脂肪积累和脂肪性肝炎相关的错义变异。rs738409携带1或0个次等位基因拷贝时，男性的DALY为0.27（CI 0.24-0.30），女性的DALY为0.05（CI 0.03-0.07）。造成这一性别差异的一部分原因是慢性肝病的HR不同，另一部分原因是男性慢性肝病患者的DALY高于女性患者。

图4. 常见变异和多基因评分对DALYs的性别特异性影响。

最后，对于芬兰人群，研究团队预估了每年每10万人中所有（杂合和纯合）次等位基因携带者的群体可归因DALY（图5）。结果显示，rs7859727（CDKN2B-CDKN2A）的群体可归因DALY最高。在每10万芬兰人群中，次等位基因携带者占447年群体DALY（CI 420-473），该变异的大人群效应可能由其对缺血性心脏病的影响和缺血性心脏病在芬兰人群中的高发病率（MAF=0.41）造成。

在群体水平上，与某些重要的可改变风险因素（如高钠饮食和低体力活动）相比比，一些常见变异对人体健康寿命年数具有相似的影响力，但其影响小于最重要的可改变风险因素，如高收缩压、吸烟和高BMI。

研究团队还比较了8种常见变异和4种可改变风险因素之间缺血性心脏病的HR，发现可改变风险因素发生有临床有意义的变化时，缺血性心脏病风险会相应增加。

图5. 芬兰人群中常见变异对群体水平DALY的影响。

综上所述，该研究提出了一种方法，将遗传关联结果与来自GBD的疾病负担相结合，这使得人们有可能根据DALY统一比较多种疾病遗传暴露的影响。在个体水平上，与常见变异相比，罕见变异对DALY的影响较大。在常见变异中，rs3798220（LPA）具有最强的个体水平效应。在人群水平上，一些常见变异对健康寿命年数的影响与可改变风险因素相当。

参考文献：

Jukarainen, S., Kiiskinen, T., Kuitunen, S. et al. Genetic risk factors have a substantial impact on healthy life years. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01957-2