J immunol：多发性硬化研究新进展

多发性硬化（MS）是中枢神经系统的一类慢性自体免疫疾病，具体表现为大脑或脊髓中的神经元绝缘鞘发生损坏。小鼠的EAE模型是常用的研究人类多发性硬化的动物模型，其中Th1/Th17细胞能够引发中枢神经细胞发生脱髓鞘反应。因此，利用EAE模型进行研究能够帮助我们开发对多发性硬化的治疗方法。

此前研究发现天然的CD4 T细胞至少能够分化为四种类型的细胞：Th1，Th2，Th17以及Treg。不同的细胞类型中有细胞因子的相互调节，也有转录因子的相互调控，这些活动对于T细胞各亚型的分化具有重要的作用。某一类Th细胞的分化都要受到其他分化方向中产生的细胞因子的抑制。

IL-17细胞被证明在多种自体免疫疾病中具有关键的作用，天然T细胞向Th17细胞的分化依赖于TGF-b以及其他一些促炎性细胞因子的影响。此外，TGF-b还能够促进外周Treg细胞的分化。TGF-b合成之后处于未激活的前提状态，需要切割并与LAP多肽解聚从而释放其活性并与细胞表面的受体结合。整合素是细胞表面一类粘性依附分子受体，由a与b两个亚基组成。到目前为止，一共有24个整合素亚基被发现（18个a以及6个b）。在所有整合素分子中，有五个含有av亚基（avb1、avb3、avb5、avb6、avb8），能够结合TGF-b分子中LAP多肽上面的特定序列。因此，上述五类整合素分子对于TGF的信号以及Th17的分化可能具有一定的调节作用。事实上，当敲除细胞表面av整合素分子之后，Th17细胞的分化以及EAE疾病的诱导都会受到影响。

Extracellular matrix protein 1（ECM1）是一类85kd的糖基化蛋白，它参与了包括皮肤生理调控、血管生成、肿瘤恶化等多个过程。不过，对于ECM1在免疫反应中的作用目前研究的还很有限，此前研究发现ECM1能够特异性地由Th2细胞释放并促进其从淋巴结向外流动。

IL-4能够促进细胞向Th2方向分化，但同时能够抑制其它类型的Th分化途径。由于ECM1是由Th2细胞分泌，那么有可能ECM1同时也会抑制Th17的分化。针对这一问题，来自中科院上海生命科学院的孙兵课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者检测了ECM1蛋白对Th1/Th17细胞分化的影响。通过静脉注射ECM1重组蛋白并诱导EAE的发生，作者发现ECM1的处理能够显著降低疾病的严重程度，进一步，作者发现处理组小鼠相比对照组小鼠体内Th17细胞的分化受到了明显的抑制。

由于Th17的分化依赖于TGF-b信号，作者希望了解是否ECM1参与了TGF-b的信号调节过程。通过体外实验，作者发现ECM1蛋白能够抑制TGF-b的切割与激活，从而抑制TGF-b的信号转导。具体地，ECM1能够与av整合素结合从而抑制DC中TGF-b的信号传递。

最后，作者利用过表达ECM1的小鼠进行EAE的诱导，发现其体内IL-17的产生受到了明显的影响。这间接证明了ECM1对Th17细胞分化的负向调控作用。

原始出处

Pan Su, Sheng Chen, Yu Han Zheng, Hai Yan Zhou, Cheng Hua Yan, Fang Yu, Ya Guang Zhang, Lan He, Yuan Zhang, Yanming Wang, Lei Wu, Xiaoai Wu, Bingke Yu, Li Yan Ma, Zhiru Yang, Jianhua Wang, Guixian Zhao, Jinfang Zhu, Zhi-Ying Wu and Bing Sun.Novel Function of Extracellular Matrix Protein 1 in Suppressing Th17 Cell Development in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.J immunol.2016