Cell Death Dis：PRIMA-1MET可改善AEC综合征患者的皮肤糜烂
2020-04-02 MedSci原创 MedSci原创
p63是一种调节皮肤发育和体内平衡的重要的转录因子，调控许多与细胞增殖、粘附及早期分化相关基因的表达。 几种罕见的综合征患者均携带p63突变，这些综合征被称为p63相关性外胚层发育不良综合征（ED）。
p63是一种调节皮肤发育和体内平衡的重要的转录因子，调控许多与细胞增殖、粘附及早期分化相关基因的表达。 几种罕见的综合征患者均携带p63突变，这些综合征被称为p63相关性外胚层发育不良综合征（ED）。
该综合征的主要形式包括分别由DBD及SAM结构域上的p63错义突变导致的EEC和AEC综合征。 ED患者表现出多种发育缺陷，包括缺指畸形、唇腭裂和外胚层发育不良，而AEC患者常出现严重的皮肤糜烂且不能100%治愈。既往研究发现，ED衍生的iPSC表现出了表皮类型的改变。 p63属于拥有相似结构域的p53基因家族。
研究人员发现p53再激活化合物PRIMA-1MET（也称为APR-246）可挽救ED-iPSC的表皮改变，目前该化合物已用于抗癌临床实验。研究人员从两名遭受持续性皮肤糜烂的AEC患儿身上取得表皮组织培养。这两个患儿p63的SAM域上携带错义突变（I576T和I537T）。研究人员发现从AEC患者分离出的原代角质形成细胞（KCs）发生表皮分化的改变，而这一变化可通过PRIMA-1MET治疗得以恢复。
根据这些现象，研究人员将化合物配制到乳膏中，并将乳膏应用于第一例患者的右手和第二例患者的头皮。通过每日治疗，这些患者被侵蚀的皮肤重新上皮化；几周后，疼痛急剧减轻，患者的生活质量也得以改善。
p63突变体主要通过与野生型p63和p73形成聚集体来发挥显性负作用。 PRIMA-1MET在增强细胞分化的同时不会降低蛋白质的聚集，提示PRIMA-1MET可以直接靶向细胞分化，而不影响p63活性。
总而言之，该研究提示，抗肿瘤化合物PRIMA-1MET或可成为AEC皮肤糜烂的一种全身疗法。
原始出处：
Aberdam et al. Improvement of epidermal covering on AEC patients with severe skin erosions by PRIMA-1MET/APR-246. Cell Death and Disease ( 2020) 11：30
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