肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的抗癌作用

中性粒细胞是最丰富的循环白细胞，抵御细菌和真菌感染的第一道防线。然而，中性粒细胞也会在各种自身免疫性和炎症性疾病中造成组织损伤。也能在癌症的进展中发挥复杂的作用。由于中性粒细胞与各种疾病的发生发展密切相关，及其复杂的参与过程，使之成为令人关注的治疗干预对象，尤其是在区分中性粒细胞在对抗疾病过程中弊与利方面的研究越来越受到重视。 

肿瘤组织中的浸润性中性粒细胞，通常称为肿瘤相关中性粒细胞（Tumor associated neutrophils，TAN）往往也显示出促进肿瘤生长/转移，或抑制肿瘤生长/转移的生物功能上的二元性。越来越多的证据表明，利用中性粒细胞这种功能上的二元性，在适当条件下，是可以转换的，从支持肿瘤生长的状态，或者不理睬肿瘤生长的状态，转变为消除肿瘤的状态。即，从支持肿瘤转变到杀伤肿瘤。然而，对TAN在肿瘤免疫治疗过程中行为变化的细致研究，长期以来一直被忽视。 下边介绍几种这个领域的进展。 

尽管中性粒细胞具有细胞毒性能力，但常常被癌细胞利用来抑制T细胞的抗肿瘤免疫效应，促进肿瘤生长和转移。因此，中性粒细胞具有的潜在抗癌作用方面，很少受到关注。新近的肿瘤模型研究证明，中性粒细胞可以通过肿瘤坏死因子,CD40激动剂和肿瘤结合抗体的联合作用，使中性粒细胞激活模式发生转变，而诱导和促进实验肿瘤的根除，或减少肿瘤转移播种的机率。同样的药物组合也可以在体外激活人类中性粒细胞，使其产生裂解人类肿瘤细胞的效果。从机理上讲，这种疗法可诱导中性粒细胞快速动员和浸润到肿瘤组织，同时激活肿瘤中的补体。补体C5a激活中性粒细胞产生白三烯B4,白三烯B4通过黄嘌呤氧化酶刺激活性氧的产生，从而导致对肿瘤细胞的氧化损伤和不依赖T细胞性清除多种类型的肿瘤。这些数据表明中性粒细胞可以作为强力抗肿瘤免疫效应细胞发挥作用，也显示了一个可以利用的炎症途径，驱动中性粒细胞介导的抗癌效应。 

铁死亡(Ferroptosis)是一种新型的细胞死亡方式，与其他常见的细胞死亡方式（如凋亡、坏死、自噬等）不同。主要通过肿瘤抑制基因的作用或破坏细胞内的抗氧化防御系统来引发铁依赖性的氧化应激反应，导致细胞膜的脂质过氧化和细胞死亡。铁离子在这一过程中扮演着关键的角色。多形核粒细胞髓系导向细胞（PMN-MDSC）是一种免疫细胞亚群，是一类免疫抑制性的细胞类型，PMN-MDSCs通常会在肿瘤微环境中显著增加，通过多种机制抑制激活和增殖的免疫细胞，从而减弱免疫系统对抗肿瘤的作用。使用药物抑制铁死亡，可以消除PMN-MDSC的抑制能力，减少肿瘤的发展，与免疫检查点阻断治疗联合使用。可以更好地抑制肿瘤的生长。研究认为精确控制和调节铁死亡可能有助于发展新的治疗策略。 

制备的微生物生物颗粒（microbial bioparticles）注射进入肿瘤微环境，可以转化中性粒细胞成抗肿瘤效应细胞。被微生物生物颗粒活化的中性粒细胞获得了与病原体杀伤相关效应细胞的表型，也失去了与肿瘤生长和转移有关的血管内皮生长因子的表达,成为浸润肿瘤的主要免疫细胞，并抑制肿瘤生长。在双光子显微镜下，可以看到微生物生物颗粒激活的中性粒细胞与肿瘤细胞形成密切接触，导致肿瘤微环境重建和肿瘤细胞死亡。表明可以利用TAN在癌组织中的可塑性来杀死肿瘤。这些数据提供了合理开发基于TAN的癌症疗法的证据。 

CpG二核苷酸结构是特定的DNA序列，在免疫学中，CpG寡核苷酸通常用作免疫调节剂，可以刺激机体免疫系统产生免疫应答。通过激活免疫细胞，CpG可以诱导免疫细胞产生抗肿瘤效应，从而抑制肿瘤生长。在小鼠肿瘤组织中注射CpG会吸引中性粒细胞进入肿瘤周围环境，从而激活传统树突状细胞，并进一步刺激引流淋巴结中的抗肿瘤T细胞，并促进T细胞进一步浸润到肿瘤微环境中，因此增强了T细胞的抗肿瘤效应。整体抗肿瘤效应的提高，有赖于招募进入肿瘤微环境的中性粒细胞。 

此外，一项新的研究发现，TAN在PD-1等免疫疗法中，对彻底摧毁肿瘤组织至关重要。动物肿瘤模型显示，在PD-1治疗成功的肿瘤样本中充满了中性粒细胞。这是一种具有抗肿瘤活性的独特中性粒细胞亚群，当这种粒细胞亚群被免疫治疗激活时，会杀死那些能逃避T细胞杀伤的肿瘤细胞，从而与T细胞协做达到肿瘤根治的效果。 

这些实验研究大多数动物实验的结果，在人体实验中得到证实，还需要很多的努力。 

1.      Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer.  Cancer Cell 13 Feb 2023

2. Neutrophils as emerging therapeutic targets. Nature Rev Drug Discovery. 22 Jan 2020

3. Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer. Nature 612:338-346. 2022

4. Microbial activation converts neutrophils into anti-tumor effectors. BioRxiv preprint. Aug 23, 2020

5. Intratumoral CpG-B Promotes Antitumoral Neutrophil, cDC, and T-cell Cooperation without Reprograming Tolerogenic pDC. Cancer Res; 78(12) June 15, 2018

6. T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell. 2023 Mar 30;186 (7): 1432-1447