综述：癫痫持续状态的诊疗进展

传统认为癫痫持续状态（SE）是指任何类型的单次癫痫发作或反复癫痫发作持续30min及以上，发作间期意识状态未完全恢复。然而随着研究的深入，人们意识到早在癫痫发作起始5～10min时，神经功能已经出现不可逆损伤，且临床操作中早期快速终止SE发作可明显改善患者预后。目前数据显示，极少数癫痫发作或脑电图的痫样放电会持续超过5min，且超过5min的发作大多不会自行停止。动物实验表明，早于SE发作30min前神经系统已出现永久性损伤及对抗癫痫药物（AEDs）的耐药性。因此，越来越多的研究支持将5min作为SE的界限。

美国神经重症监护学会（NCS）在2012年制定的指南中将SE定义为：（1）持续的癫痫临床发作或脑电图提示的痫样放电持续5min及以上；（2）反复癫痫发作持续≥5min，发作间期意识未恢复到基线水平。

流行病学

SE是一类发病率、致残率和致死率极高的神经危重症疾病。欧洲南部人群研究显示，SE的年发病率高达27.2/100000，男性高于女性（分别是41.7/100000和12.3/100000），60岁以上人群发病率高于20～59岁人群（分别是41.7/100000和12.3/100000）；美国的一项回顾性研究随访了32ａ中760117次SE发作，发现1979—2010年30ａ间，SE的发病率由3.5/100000上升至12.5/100000，发病年龄呈双峰分布，＜10岁儿童及＞50岁的成人发病率较高（分别是14.3/100000和28.4/100000），＜10岁的儿童病死率最低，为2.6％，而＞80岁老人的病死率则高达20.2％，男性的发病率及病死率均高于女性，发病年龄也更早，而黑人虽然发病率明显高于白人及其他人种，但其病死率却较低；亚洲地区相关研究则较少，泰国关于SE的最新研究表明，该地区SE 的发病率为5.1/100000，病死率为11.96％，男性所占比例依旧较高（64.5％），中国香港地区数据显示26％的SE患者神经功能不能恢复至发病前水平，16％患者最终死亡，而我国大陆地区目前仍缺少相关数据。

分类和诊断

2006年国际抗癫痫联盟（ILAE）的诊断建议方案中将SE细分为9种发作类型（表1），然而根据临床治疗的需要，通常根据临床表现和脑电图将SE分为惊厥性癫痫持续状态（GCSE）、非惊厥性癫痫持续状态（NGCSE）和难治性癫痫持续状态（RSE）。本文也将按照GCSE、NGCSE和RSE进行讨论。

惊厥性癫痫持续状态（GCSE）  GCSE定义为伴四肢节律性震颤的痫性发作。具有以下特点：四肢全面强直阵挛发作；伴意识障碍（昏迷、嗜睡或意识模糊）；发作过后可能伴有局灶性神经功能缺损，持续数小时或数天（如Tod麻痹）。部分运动性癫痫发作和EPC不包括在GCSE范围内。

非惊厥性癫痫持续状态（NGCSE）  NGCSE是指脑电图上存在持续的痫样放电而临床无GCSE发作的表现，包括失神、复杂部分性及微细癫痫持续状态三种类型。其中复杂部分性癫痫持续状态是NGCSE中最常见的类型。微细癫痫持续状态是由典型GCSE演变而成，表现为昏迷，伴或不伴轻微的肢体抖动，且脑电图显示持续痫样放电，因此认为是由于GCSE未得到有效治疗而发展成微细癫痫持续状态。

难治性癫痫持续状态（RSE）  对于RSE，目前普遍认为是指经标准的抗癫痫治疗后仍无法控制的癫痫持续状态。但人们对“标准的抗癫痫治疗”仍存在较大争议，欧洲神经病学协会联盟（EFNS）推荐应用2种或3种抗惊厥药仍不能控制的SE称为RSE，而美国神经重症监护学会（NCS）指南则更详细地将RSE描述为给予初始剂量的苯二氮䓬类药物继而联合一种抗癫痫药物治疗失败的SE。

持续脑电监测（cEEG）对SE诊断的意义  cEEG对于SE患者的诊断及管理均有重要作用，尤其对于临床表现不典型、不伴肢体抽动的意识障碍患者或AEDs应用后肢体抽动消失但皮层的痫样放电依然持续的患者。一项关于cEEG对重症监护病房住院患者进行病死率、住院费用及住院时间影响的试验表明，无论单因素或多因素分析，cEEG监测均与较低的病死率显著相关，同时与进行普通脑电监测的患者相比，住院费用及时间差异无明显统计学意义。NCS建议SE起始1h内若怀疑仍有癫痫发作就应开始持续脑电监测，昏迷患者若怀疑非惊厥性发作cEEG监测时间应至少持续48h，脑电监测报告应由专业人员进行分析。

治疗

癫痫持续状态的治疗原则是快速终止临床发作及痫样放电，防止复发及治疗并发症。SE患者接诊后应立即采取以下措施：（1）保持呼吸道通畅，必要时建立人工气道，吸氧；（2）心电及血压监测；（3）建立外周静脉通路或骨内给药通路；（4）血气分析，排除代谢性酸中毒及低氧血症；（5）指尖血糖测定，排除低血糖；（6）血液液变学监测，评估肝、肾功能。与此同时应迅速终止发作，待情况稳定后可行相关影像学及病因检查。

第一阶段 紧急初始治疗  SE最初的数分钟内是终止发作的最佳时机。PHTSE实验数据显示，与安慰剂相比，院前静脉给予苯二氮䓬类药物可显著提高入院前癫痫发作终止的比例，药物干预后患者出现呼吸、循环不良事件的比例明显低于安慰机组，表明静脉给予苯二氮䓬类药物终止SE安全有效，且早期终止发作可明显改善患者预后。试验表明，肌内注射咪达唑仑终止SE的效果并不亚于静脉注射劳拉西泮，且当静脉通路尚未建立时，迅速肌内注射咪达唑仑可能会更快终止发作。此外，当静脉给药途径不允许时，还可通过骨内、鼻黏膜、直肠及含服的方式给药。SE发作起始30min内静脉给予ＡＥＤ单药可终止80％左右的发作，SE发作起始2h后该比例降低至40％。EFNS及NCS均推荐首选静脉给予劳拉西泮，其次为咪达唑仑及地西泮。常用药物的成人剂量及推荐类别见表2。由于缺少随机对照研究，药物剂量主要来自于临床观察研究及专家推荐，临床使用中可能会增加剂量，需根据发作表现及脑电图综合考量。

第二阶段 快速控制治疗 给予短效的苯二氮卓类药物干预后，所有SE患者均应立即进入第二阶段控制治疗，除非引起SE的诱因已被祛除（如低血糖）。此阶段治疗目的：（1）对于初始治疗敏感、SE已完全控制的患者，可以继续维持有效剂量；（2）对于初始紧急治疗失败的患者，继续治疗以中止发作。目前、对于控制治疗药物的选择仍有诸多争议，但最为推荐的是经静脉给予苯妥英钠或磷苯妥英、丙戊酸钠、戊巴比妥、左乙拉西坦或咪达唑仑静脉维持。而对于既往有癫痫病史且正在服用某种AEDS的患者，理论上可给予该药物静脉团注，以快速达到有效治疗浓度，从而终止SE。

第三阶段 RSE的治疗  经过第一、二阶段治疗后，癫痫发作仍未停止或EEG提示持续痫样放电，建议立即静脉给予麻醉剂量AEDs，以防止神经系统及其他系统的损伤。控制RSE建议采用持续静脉输注的给药方式，常用的药物有咪达唑仑、丙泊酚或戊巴比妥，有些地区还会使用硫喷妥钠控制SE。给予这些药物时需机械通气和血流动力学监测，甚至需使用血管活性药物。RSE治疗过程中应辅助持续脑电监测以判断治疗效果，cEEG显示痫样放电控制后静脉维持用药仍需持续24～48h，然后开始逐渐减量，减量过程中需注意防止SE再次出现。静脉维持治疗的同时，应根据患者的病因、发作类型及脑电图表现添加口服的抗癫痫药物，使其逐渐达到有效浓度。

总结与展望

近年来，随着神经重症医学的发展，SE诊断及治疗有了很大的进展。但SE患者的管理目前仍缺少有力的循证医学证据支持，未来随着国际间合作及资源共享平台的进一步建立和完善，大规模的临床随机对照研究开展可能会为我们提供更多的依据。对SE发病机制的深入探索、新型AEDs的研发、快速准确诊断技术的发展以及其他治疗手段的开展必定会为SE患者提供更有效的治疗方案。

作者：郑州大学第一附属医院神经内科  邵慧杰，王雪晶，丁雪冰，殷竞争，滕军放

来源：中国实用神经疾病杂志2014年12月第17卷第23期