高级统计：病因研究理论及偏倚
2014-06-08 MedSci MedSci原创
病因学说在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。一、病因的可能分类1.单病因说在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：①生物因素，主要是各种病原微生物；②物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；③化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。由于发现单单上述病因因素常常不足以引致疾病，人们认识到病因与宿主因素（如性别、年
病因学说在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。
一、病因的可能分类
1.单病因说
1.单病因说
在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：①生物因素，主要是各种病原微生物；②物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；③化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。
由于发现单单上述病因因素常常不足以引致疾病，人们认识到病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用才能引起疾病的发生或流行。有学者将这三种因素的相互作用表示为：流行病学三角学说（Gordon），Ront（1982）、冈田搏（1982）分别用图表示病原、宿主、环境三者的关系；Susser（1973）绘图（车轮模式）表示三者的关系.
随着科学的发展，人们逐渐认识到在疾病的发生、发展中，除生物因素外，社会因素、心理因素也起着重大作用，这种医学观点的发展，即现在被称为社会-心理-生物医学模式。
2.多病因说
随着对病因知识的积累，认识到多种慢性病或非传染病，甚至于急性疾病和传染病的病因并不是单一的。如结核病，由于缺乏营养、居住拥挤、贫穷和遗传因素等使身体对结核杆菌的易感性增高。在这种情况下，暴露于结核杆菌，才受到感染，此后结核杆菌侵袭组织才发生结核病。霍乱弧菌对于霍乱的发生也类似。这两种传染病的发生都不仅仅是细菌这一个因素所能引起的。至于其他许多疾病则情况更加复杂，远非Koch原则所能概括。可以有许多因素作用而引起一种疾病（如吸烟、高血压、高胆固醇血症对于冠心病），也可以一种因素与多种疾病有关（如EB病毒与传染性单核细胞增多症、鼻咽癌、非洲儿童恶性淋巴瘤；吸烟与肺癌等多种癌症、冠心病等）。随着认识的深入，逐步形成“多病因说”或“多因多果病因说”。
3.充分病因和必需病因
充分病因和必需病因在上述诸多因素的综合作用后一定引起（或引发）该疾病，这个综合就是充分病因（sufficient cause）。当缺乏某因素即不会引起该病，这个因素被称为必需（必要）病因（necessary cause）。每个充分病因的综合中必然包含有必需病因，如没有结核杆菌就不会发生结核病，没有伤寒杆菌就不会引起伤寒，结核杆菌和伤寒杆菌就分别是结核病和伤寒的必需病因。必需病因的作用在时间上必须在疾病发生之前。
在许多疾病（特别是一些慢性非传染病），既未发现充分病因，又未发现一个必需病因。例如，肺癌病人大多数有吸烟史，但也有既不吸烟又无被动吸烟的；吸烟（或被动吸烟）的人有些发生肺癌，但多数吸烟的人吸烟数十年并未发生肺癌。根据前述条件，吸烟既不是肺癌的必需病因，又不是其充分病因，只是肺癌的多病因中的一个，是其充分病因综合中的一员。
4.从流行病学角度看病因
流行病学从群体观点出发，从控制疾病、预防疾病的策略出发，认为当其他因素在某人群中不变时，某因素在该人群中增加或减少后，某病在该人群中的发生也增加或减少，则该因素可以被认为该疾病的病因。这种认识在疾病防制上有很大的实际意义。随着吸烟率、吸烟量、吸烟年限的增、减，肺癌发病率即增、降。虽然吸烟这个因素尚不完全满足作为肺癌的必需病因及充分病因的条件，但流行病学可以认为吸烟是肺癌的病因，而且是肺癌已知病因中最重要的一个，是肺癌充分病因综合中一个最强有力的因素。即或肺癌充分病因综合中其他成分均不改变的情况下，停止吸烟就可使肺癌发病率明显下降。因此，不必等待把某种疾病的充分病因综合中的各成分均探讨清楚再进行防制，而一旦清楚了某成分的病因作用（指流行病学角度，而非发病机制），即可针对该病因采取措施降低该病的发病率。比如，远在结核杆菌被发现前，针对结核病的其他病因成分采取措施，就使结核病死亡率明显下降；在霍乱弧菌被发现前30年，即采取改善饮水供应措施以控制霍乱流行。
1、病因的各因素，从流行病学观点，有四类因素在疾病病因中起作用。
它们每种都可能是必需因素，但每种单独则很少是引起某种疾病或状态的充分病因。它们是：
（1）易患因素（predisposing factors）：如年龄、性别、过去的疾病可以形成对某病因的易感状态。
（2）诱发因素（enabling factors）：如缺乏营养、低收入、居住条件不良及医疗保健不宜等可促发疾病。相反的状况又有助于疾病恢复、维持健康。
（3）速发因素（precipitating factors）：如暴露于某特异病原因子（agent）或有害因子能促进发病。
（4）加强因素（reinforcing factors）：屡次暴露于致病因子或做不适宜的重工作，可以加重已发生的疾病或状态。
2、危险因子（risk factors）
把那些与疾病的发生有正联系，但其本身又不是充分病因的因子称为“危险因子”。一种危险因子（如吸烟）可能和许多种疾病有联系，而一种疾病（如冠心病）又可能与许多危险因子有关。流行病学目前已可以测定每种危险因子在该疾病发生中作用的大小，以及消除一种危险因子后可使该病减少多少，在实施一些疾病预防规划中，危险因子是一项很有实际意义的概念。
3、病因的相互作用（interaction）：
当两种或多种病因共同起作用时，其作用大小有两种可能：一种是类似这几种病因分别作用的相加；而常见的则是其大小高于这几种病因分别作用的相加。比如，冠心病的三个主要病因（吸烟、高血压、高脂血症）均具备时，冠心病的发病率，远比仅具有一种病因的三项发病率之和为高。吸烟与暴露于石棉尘均是肺癌的病因。无两因素时肺癌死亡率为11/10万，吸烟者为123/10万，仅暴露于石棉尘者为58/10万，而既吸烟又暴露于石棉尘者则为602/10万（Hammond等，1979），远远高于181/10万（123 58）。吸烟妇女，暴露于烹调煤烟4×104小时，有职业性暴露及肺部疾患史者肺癌发病的比数比（OR）为不吸烟、无职业暴露及肺部疾患史，但有3×104小时暴露于烹调煤烟者的50倍。
因此，消除一种病因就可以大量减少发生该病的可能。
二、病因研究的推导理论
病因推导是确定所观察到的联系是否可能为因果联系的过程，包括病因的判断。 在病因推导时必须先排除虚假的联系及间接联系。这两种联系是由各种偏倚、混杂（混淆）、机遇（chance）而引起。
因此，在推导是否因果联系时，必须仔细审察得到有联系结果的研究是否有偏倚（如选择偏倚、测量偏倚等）、混杂，是否由机遇形成。病因推导步骤可以图7-3表示。
1964年美国卫生署长在判断吸烟与肺癌的联系的性质时，应用了系统的研究方法。1965年Hill进一步研究而发展了此步骤。目前一般均遵循他们制订的步骤与标准判断因果联系。
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三、病因研究的一般步骤
步骤
病因是个重要问题，实验医学、临床医学、流行病学均应用自己的 确定－可能的病因与疾病关系的步骤
方法对病因进行探讨。这三大方法各有所长、各有特点，紧密协作，才易于探讨病因。 流行病学探讨病因是从群体水平，用疾病在人群中分布的资料进行现场观察及现场实验，最接近于人群的实际情况。因此，对疾病病因的研究在很大程度上取决于流行病学研究。流行病学可为临床及实验研究提供病因线索，而实验医学及临床医学对病因的研究结果，还要根据流行病学研究做最后判断。如1963年河北省南部洪水后发生的不明热症，根据临床判断为副伤寒或流行性感冒，但该病的流行病学特点不支持这种判断，（耿贯一，1963）从而提出钩端螺旋体病的判断（尽管在那以前河北省南部没有发现过钩端螺旋体病），实验室检查后来证实了流行病学的判断。实验室研究发现可能致癌物种类非常多，WHO提出由流行病学研究最后判断，而将这些致癌物种类的数字大加减少，而且更符合实际。
四、病因学研究方法
病因假设形成的途径，均要先形成病因假设，然后再加以验证。流行病学形成的病因假设（说）是根据自己的、别人的经验，疾病的自然史，已知的影响因素等而形成。在形成病因假设时，一般可遵循下列途径（MacMahon等）。
1、求同法
（method ofagreement）如果多种不同情况与某种疾病的存在有联系，而在这多种情况均有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。如氟斑牙患病率高的地区，饮水氟含量高，而患病率低处则饮水氟含量低。饮水氟含量高则可能为氟斑牙的病因。
2、求异法
（method ofdifference）如果有A、B两种情况，某病的发病率在A显著高于在B，在A有某因素（F），在B没有该因素，则F很可能是该病的病因。如肺癌发病率在吸烟者显著高于在不吸烟者，说明吸烟可能是肺癌的病因。
3、共变法
（method ofconcomitant variation）当某个因素（F）出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频率与强度也变化，则F很可能是该病的病因。如海豹肢畸形（phocomelia）随反应停（thalidomide）上市量的增减而增减。在温州地区研究发现“散发性脑炎”的发病数，随四咪唑和左旋咪唑上市量而变化，从而怀疑该药物与“散发性脑炎”的发生有关。
4、类推法
（method of analogy）当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种病可能有共同的病因。如前文所述河北省1963年流行的“不明热”被判断为钩端螺旋体病，就是根据共分布特点而作。
除上述四种方法外，如果一种疾病有多种可疑的病因，而其中多种已被排除，仅余一种可能时，则此因素是该病的病因的可能性就大大增加。
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五、病因研究中的偏倚及控制
偏倚是在研究中（从设计到执行的各环节）的系统误差及解释结果的片面性而造成的，使研究结果与其真值出现了某些差值。因为它是由系统误差所造成，加大样本并不能使之减少。一旦造成事实，则无法消除其影响。因此，必须认识偏倚，从设计起直到整个研究过程均要加以控制。病因研究中的偏倚有10种以上，它们可以归纳为选择性偏倚、信息（测量、观察）性偏倚及混杂（混淆）性偏倚。
1.选择性偏倚（selection bias）
在选择研究对象时，试验组和对照组的设立（纳入标准）不正确，使得这两组人在开始时即存在处理因素以外的重大差异，从而产生偏倚。常见的主要有：
2.就诊机会偏倚
（入院率偏倚，admissionrate bias）由于疾病严重程度不同、就医条件不同、人群对某一疾病的了解和认识程度不同等原因而使患不同种类疾病的人（或有某种特性者）的住院率不同。从医院选取对照时，如果没有注意到此点，则可引起偏倚。此种偏倚首先由Berkson发现并记述，因此，将此种偏倚又称为Berkson偏倚或Berkson谬误（fallacy）。
3.现患病例及新发病例偏倚（prevalence-incidencebias，又叫Neyman bias）
此种偏倚易出现在病程较短的严重致死性疾病，如心肌梗死，部分病例在送到医院前已死亡，如果只以存活的现患病例为对象，研究某因素的作用，必然产生偏倚。这些死亡病例通常未计入心肌梗死总发病人数中，以至于所报道的患病数少于实际的发病数。又如，在病例对照研究中有意或无意排除（或加入）某些病例，也可出现偏倚，如研究吸烟与肺癌的关系时，对照组包括了慢性支气管炎和冠心病，由于此二病均与吸烟有关，所以吸烟与肺癌的OR减低，甚至于看不出吸烟作为肺癌的病因作用。患病后改变生活习惯也可以使用病例对照方法探讨病因出现偏倚，如患肺癌后戒烟，患高血压后将饮食口味调淡、不吃动物脂肪（肥肉）、适当增加体力活动等等，都可在病例对照研究中使这些因素的病因作用被抵消。又如，乳腺癌与利血平关系的病例对照研究，在对照组中排除了心血管病人（其中有相当多的高血压病人，他们服用利血平），所以得出利血平是乳腺癌的危险因素的结论。另一个研究将全部病例均纳入，则未发现此相关。
4.检出信号偏倚（detection signal bias，unmasking bias）
某因素如能引起或促进某症候（与所研究疾病的体征或症状类似）的出现，使患者因此而去就医，这就提高了该病的检出机会，使人误以为某因素与该病有因果联系。这种虚假联系造成的偏倚称为检出信号（或检出症候）偏倚。如，曾有研究发现子宫内膜癌与绝经期服用雌激素有关。这个研究结果是因为绝经期妇女服用雌激素会引起不规则子宫出血，因此而就医，得到检查子宫内膜的机会较多，从而增加了发现子宫内膜癌的机会。不服用雌激素的子宫内膜癌常无明显症状，发现机会较少。以刮宫或子宫切除作为诊断子宫内膜癌的诊断时，绝经期服用雌激素的OR为1.7，而以子宫出血就诊者的OR为9.8，二者相差悬殊。显然，以子宫出血就诊增高了OR。此类偏倚即检出信号偏倚。
4.无应答偏倚（non-responsebias）
即研究对象对研究内容产生不同的反应而造成的偏倚。如用通信方式调查吸烟情况，不吸烟者与吸烟者的应答率可以相差悬殊。无应答者的暴露或患病状况与应答者可能不同。如果无应答者比例较高，则使以有应答者为对象的研究结果可能存在严重偏倚。所以在研究报告中必须如实说明应答率，并评价其对结果可能造成的影响。与一部分人无应答相反的情况是有一部分人特别乐意或自愿接受调查或测试。这些人往往是比较关心自身健康或自觉有某种疾病，而想得到检查机会的人。他们的特征或经历不能代表目标人群。由此造成的偏倚称为志愿者偏倚（volunteer bias）。
总之，无论什么原因使观察组与对照组成员不是来自同一总体，即可造成除研究因素以外的有关因素在两组分布不均衡，从而造成选择偏倚。
5.衡量偏倚（measurement bias）或信息偏倚（information bias）
对观察组和对照组进行观察或测量时存在频度和（或）强度的差异，而使最终判断结果时出现偏倚。在非盲法观察时，由于观察者知道谁在观察组，、谁在对照组，更易出现此种偏倚。
6.回忆偏倚（recall bias）
特别是在病例对照研究中，需要被观察者回忆过去的情况（甚至久远的情况，如癌的病因学研究），回忆的准确性会受到影响。病例组可能回忆仔细（特别是当怀疑某因可能的病因与疾病关系的步骤与某病有关时，如吸烟、被动吸烟与某些癌的关系，口服避孕药与下肢血栓性静脉炎、服雌激素与子宫内膜癌等），而对照组回忆则可能不那么仔细，尤其当研究者屡次提醒病例组有否这些因素时（诱导其回答，更容易出现偏倚－寻因性偏倚）。有时某种症状或状态的存在会诱导产生或加强其与某种因素的联系，如前段所举子宫内膜癌，得出与口服雌激素有联系的结论即属此，称为疑因性偏倚（exposure suspicion bias）。
7.疑诊偏倚
当观察者已知被观察者的某些情况时，在研究时会自觉不自觉地侧重询问、检查有关情况（如对服口服避孕药的妇女，仔细检查其有无下肢血栓性静脉炎，而对有下肢血栓性静脉炎的妇女仔细询问其口服避孕药的历史）就可能得出二者有联系的结论。但实际上可能是偏倚所致。
8.沾染偏倚（contamination bias）
对照组成员有意或无意应用了试验组的措施。如用低钠盐减少钠摄入与高血压关系的研究时，对照组成员同样可以购得低钠盐（因接受宣传后认为低钠盐可以防止高血压），从而使判断结果时出现偏倚（沾染性偏倚）。试验组成员有意或无意接受了研究因素以外的措施，而使结果有利于试验组，称为干扰。干扰与沾染最容易在非盲法观察的条件下发生。
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六、混杂因素
混杂（淆）因子存在时，在分析结果时可能错误地把某一因素当成某一结果的原因。即是存在混杂偏倚。前节曾谈到混杂因子。
混杂偏倚使研究结论不能反映真实的因果联系。这种偏倚的产生常常是研究者专业知识局限，不了解混杂的存在，或者虽然知道，但忽略了其存在。混杂偏倚常常在资料分析阶段显露出来。因而一旦认识后是可以设法纠正的。
①不是要研究的暴露因素，而是研究过程中常规地被收集起来的（如年龄、性别、吸烟、饮酒等生活习惯），是一个外部变量（extraneous variable）；
②是对研究的疾病的危险因素，或通过其他危险因素而间接起病因作用；③它与所研究的暴露因素之间有统计学的联系，但二者又是独立存在的。
应结合专业知识去考虑本次研究的结果，可能有什么混杂因素夸大或缩小了其效应指标（RR或OR）。根据可能的混杂因素分析校正的（adjusted）RR或OR（记为aRR或aOR），以与最初所得到的粗的（crude）RR或OR（记为cRR或cOR）比较。如果aRR与cRR或aOR与cOR相近似，则此因素非混杂因素，如相差大则为混杂因素。最常用的方法为按可疑的混杂因素进行分层分析。即是将有此因素的作为一层来比较其RR或OR，而将无此因素的作为另外一层来分析。也可以比较分层前后x2值，此时用Mantel-Haen-szel法比较。如分层前后无差别，则表示分层因素非混杂因素。还可比较分层校正前OR（cOR）与校正后OR（aOR），如有差异说明分层因素为混杂因素。
七、病因研究的推断标准
病因研究最后得出的标准包括：联系的强度、联系的时间性、联系的特异性、联系的可重复性、剂量反应关系、联系的一致性、联系的合理性、实验证据、相似性。在临床研究中，往往以risk factor的OR作为标准，但并不包括其中的时间性等。
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有助于理解疾病的复杂性。
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介绍的很详细，能学到不少东西
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