2011年中国肾病领域关键进展汇总

    在临床学科中，肾脏病学科一直是开展临床研究十分活跃的学科之一，也是临床极具有挑战性学科。这里回顾2011年中国科研工作者在肾病领域的主要贡献。

　　我国慢性肾病“沾亲带故” 近三成一级亲属患慢性肾病

　　中山大学附属第一医院 余学清

　　中山大学附属第一医院肾内科余学清教授等开展的一项横断面研究提示，慢性肾脏病（CKD）患者的一级亲属罹患CKD 的风险明显增加，尤以慢性肾小球肾炎患者的一级亲属为著。除老年、女性、高血压、高血糖、高尿酸血症、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白（LDL）水平较低和体质指数（BMI）增加外，应用肾毒性药物也是该人群CKD 罹患风险增加的独立预测因素。（Nephrology. 2011 年9 月15日在线版）

　　该研究于2007 年11 月～ 2009年3 月纳入419 例CKD 患者对应的1187 例一级亲属（男性494 例，女性693 例，平均年龄41.26 岁），均接受血尿、蛋白尿和估算肾小球滤过率（eGFR）检测。CKD 依据美国K/DOQI 诊断标准诊断，即肾脏受损（存在蛋白尿或血尿）或eGFR<60 ml/min/1.73 m2。

　　结果表明，慢性肾小球肾炎是CKD 最常见的病因，占52%；其次为糖尿病肾病（12%）、高血压肾病（10%）。根据CKD 分期，1、2、3、4、5 期CKD 分别占8.3%、21.4%、11.7%、6.3% 和52.3%。69.1% 的受试者为慢性肾小球肾炎患者的一级亲属。在CKD 患者的一级亲属中，CKD 的患病率高达29.7%，1、2、3、4~5 期CKD 分别占6.4%、66%、25.9% 和1.7%，CKD 患者父母中CKD 的患病率高于其兄弟姐妹和子女（依次为39.5%、31.2% 21.5%）；蛋白尿的患病率为12.9%，其中微量蛋白尿的患病率为11.2%，随年龄增长而升高；血尿的患病率为15.8%，女性高于男性，其中67% 为孤立性血尿，慢性肾小球肾炎患者的一级亲属中血尿患病率高达18.5%；eGFR 下降的发生率为7.9%。在患CKD 的受试者中，CKD 知晓率仅为12.3%。此外，与其他类型CKD患者的一级亲属相比，慢性肾小球肾炎患者的一级亲属中血尿发生风险显著增加（OR=2.12）。

　　校正潜在混淆因素后，在CKD患者一级亲属中，老年、女性、高血压、高血糖、高尿酸血症、高甘油三酯血症、LDL 水平较低、BMI增加和应用肾毒性药物均与CKD罹患风险增加独立相关。老年、女性、高血压和肾小球肾炎与血尿独立相关。老年、高血压、高尿酸血症和超重与eGFR 下降独立相关。

　　牛津分类有助预测我国IgA 患者预后

　　北京大学第一医院 张宏

　　北京大学第一医院张宏教授等研究证实，IgA 肾病牛津分类有助于预测我国IgA 肾病患者不良预后，并可评估肾素- 血管紧张素系统（RAS）抑制剂和免疫抑制剂治疗效果，从而指导临床治疗决策。（CJASN. 2011，6：2175）

　　研究者在410 例IgA 肾病患者中验证了IgA 肾病牛津分类预测终末期肾病风险的能力。此外， 从接受RAS 抑制剂和免疫抑制剂治疗的294 例患者中评估IgA 肾病牛津分类对治疗疗效（平均蛋白尿水平<1g/d）的预测价值。

　　结果显示，节段性肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化是IgA 肾病患者发生终末期肾病的独立预测因素。25% 以上肾小球发生内皮细胞增生的IgA 患者多存在大量蛋白尿、较低估计肾小球滤过率以及较高平均血压。针对存在肾小球内皮细胞增生患者，免疫抑制剂治疗的效果较显著。系膜增生、肾小管萎缩和间质纤维化仅是RAS 抑制剂治疗无效的独立预测因素。此外，新月体并不能有效预测不良预后或治疗效果。

　　肾病综合征病理学有年龄差异

　　北京大学第一医院 周福德

　　我国肾病综合征的最常见病理类型为IMN，其次是MCD。本研究中IgA 肾病在肾病综合征病理类型中占很大比例，高于其他国家。此外，肾淀粉样变性患者比例随着年龄增加而升高。尤其是老年患者（≥ 60 岁），近1/10 的肾病综合征患者存在肾淀粉样变。

　　北京大学第一医院周福德教授等开展的研究发现，肾病综合征组织病理学谱存在年龄差异。特发性膜性肾病（IMN）、微小病变（MCD）和狼疮性肾炎（LN）是年轻肾病综合征患者的主要病因，而老年肾病综合征患者的病因主要是IMN。此外，肾淀粉样变的患者比例随着年龄的增加而增加。（Nephrol Dial Transplant. 2011 年4 月22 在线版）

　　研究者纳入了本院近15 年来接受过肾活检的1523 例肾病综合征患者。根据肾活检时的年龄将所有患者分为四组：14~24 岁组、25~44 岁组、45~59 岁组和≥ 60 岁组，分析了不同年龄组肾病综合征患者的肾组织病理学谱，同时还在存在肾病范围内白蛋白尿的患者（有或无低蛋白血症）中分析了肾组织病理学谱。

　　结果显示，肾病综合征最常见原因是IMN（20.7％），其余依次是MCD（20.4％）、LN（16.0%）、IgA 肾病（10.5%）、乙肝病毒感染相关肾炎（10.5%） 和非IgA 系膜增殖性肾炎（7.88％）。14~24 岁、25~44 岁、45~59 岁和≥ 60 岁四组患者的肾病综合征最常见原因分别是MCD（33%）、LN（23%）、IMN（37.9%）和IMN（42.3%）。在14~24 岁和25~44 岁女性肾病综合征患者，LN 是首位病因，分别占35.8 和36.2%。此外，肾淀粉样变的患者比例随着年龄的增加而增加，且MCD、LN 以及肾淀粉样变患者更易发生低蛋白血症。

　　该研究虽然是单中心的研究，但本中心是中国北方最大的临床肾脏病研究中心，70% 的肾病患者转诊自天津、河北、河南、山东、山西、内蒙古、辽宁等地，因此分析结果有一定的代表性。该研究发现，我国肾病综合征的最常见病理类型为IMN，其次是MCD。本研究中，IgA 肾病在肾病综合征病理类型中占很大比例，高于其他国家。此外，肾淀粉样变性患者比例随着年龄增加而升高，尤其是老年患者（≥ 60岁），近1/10 的肾病综合征患者存在肾淀粉样变。由于肾淀粉样变性的治疗方法完全不同于原发性肾病综合征，因此对于老年肾病综合征患者，及时肾活检以明确是否存在肾淀粉样变对于治疗策略的制定有重要意义。

　　65 岁以上人群应常规筛查CKD

　　北京大学第一医院 王海燕

　　根据慢性肾脏病亚洲论坛倡议（AFCKDI），北京大学第一医院肾病研究所王海燕教授等联合亚洲其他国家的肾病专家发表声明，建议65 岁以上老年人常规筛查慢性肾脏病（CKD）。（Nephrology.2011，16：633）

　　在该声明中，专家组从筛查对象、筛查工具、筛查频率、筛查人员、筛查后干预及心血管风险筛查六方面对CKD 早期筛查作出了建议。专家组指出，CKD 早期筛查对象包括：糖尿病和高血压患者；有CKD 家族史的人群；应用有潜在肾毒性的西药、中药或地方土方的个体；有急性肾损伤史的患者；年龄>65 岁的个体。在筛查工具上，从经济的角度出发，专家组建议采用标准尿试纸试验进行尿蛋白检测，若结果阳性，则需再次进行确诊试验；还应进行尿液红细胞试纸试验，但仍需尿显微镜检查确诊。

　　此外，专家组推荐了另一个评估工具，即根据血肌酐水平评估肾小球滤过率。该声明指出，对于目标人群，若在最初评估中未发现异常，则应每年进行一次CKD 筛查。专家组还强调，所有确诊CKD 的患者必须筛查心血管危险因素。

　　我国老年GBM 病患者早期诊断可改善转归

　　北京大学第一医院 崔昭

　　北京大学第一医院崔昭教授等研究表明，与年轻抗肾小球基底膜（GBM）病患者相比，老年患者的抗GBM 和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）双阳性率较高，且肾损害较轻，肺脏较少受累。（Am J Kidney Dis. 2011，57：575）。

　　研究纳入抗GBM 病的221 例患者。临床转归包括临床特征、肾脏病理学特征、终末期肾病（ESRD） 和死亡。结果显示，221 例患者中有50 例年龄在65 岁以上。老年患者的抗GBM 和抗ANCA 双阳性率（47%）远高于年轻患者（15%），咯血患病率较低，尿蛋白排泄较少，并且就诊时eGFR较高。随访期间，接受治疗的37 例老年患者中分别有30 例（81.1%）和21 例（56.8%）出现ESRD 及死亡；139 例年轻患者中分别为115 例（82.7%）和35 例（25.2%）。多变量回归分析显示，老年患者的初始eGFR 较高为ESRD 和死亡的独立预测因子。据研究者分析，一些双抗体阳性的老年患者的肾功能可能会恢复，应尽早对此类患者实施积极治疗。

他克莫司用于活动性狼疮性肾炎，疗效不亚于环磷酰胺

中山大学附属第一医院 余学清

　　中山大学附属第一医院肾内科余学清教授等开展的一项多中心、随机对照临床试验，研究以强的松为基础治疗的，复合他克莫司（tacrolimus ）或环磷酰胺进行疗效对比，观察发现，他克莫司与强的松联合治疗，疗效不亚于环磷酰胺联合强的松。为他克莫司在狼疮性肾炎的治疗中打开一个通道。文章发表在Am J Kidney Dis. 2011 Feb;57(2):235-44

　　该研究于属于小样本研究，总共81例病人，病理切片证实为狼疮性肾炎，干预治疗时，采用他克莫司有42例，采用静脉注射环磷酰胺为39例，他克莫司口服 0.05 mg/kg/d，直至血药浓度维持在5-10 ng/mL；而环磷酰胺则以 750 mg/m² 剂量使用，然后调整至每4周500-1,000 mg/m² ，总共6次冲击治疗。在总共6个月干预治疗中，结果表明，他克莫司组完全缓解为52.4%，环磷酰胺38.5%，反应率为90.5%，环磷酰胺组82.1%，但P值无显著性差异。

链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21177013

我国“肾透明细胞癌基因组学”研究肾癌获新突破

北京大学深圳医院和深圳市第二人民医院

由华大基因、北京大学深圳医院和深圳市第二人民医院等单位合作完成的研究成果——《对肾透明细胞癌中泛素介导的蛋白降解通路的相关基因突变研究》（Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma）在国际权威杂志《自然-遗传学》（Nature Genetics）上在线发表，为肾癌诊断、治疗提供了新的思路（Nat Genet. 2011 Dec 4;44(1):17-9.）

　　肾癌是泌尿系统肿瘤中致死率最高的一种，其发病率和死亡率约占全部肿瘤的2%。其中，肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是肾癌中最常见、恶性程度最高的一种亚型，每年全世界大约会有102,000例患者因此而死亡。

　　在本研究中，研究人员对10例ccRCCs患者的肿瘤组织和正常对照样本进行了外显子测序研究，并在88例ccRCCs患者中进行了验证，鉴定出23个与ccRCCs相关的显著突变基因，其中12个基因是首次在ccRCCs中被发现。

　　泛素介导的蛋白降解通路（Ubiquitin-Mediated Proteolysis Pathway, UMPP）是调节多种细胞生物学过程的重要机制，在正常细胞的蛋白质降解中起着十分重要的作用。在本研究中，研究人员对所有的含有非同义突变的基因进行信号通路分析，结果发现UMPP相关基因突变频率较高，约有50%的检测样本的UMPP相关基因发生了突变，包括VHL(27%), BAP1(8%), CUL7(3%), BTRC(2%)等。已有研究发现，VHL基因（UMPP 通路成员之一）为抑癌基因，该基因的失活可导致两个重要的缺氧诱导调节因子——HIF1α和HIF2α的累积，从而使肿瘤发展相关基因 (VEGF, PDGF等)表达增加，这与ccRCCs的发生发展有着密切的关系。研究人员推测，与UMPP相关的其他基因的异常，也可能会导致类似的结果。

　　为了证明该推测，研究人员对所有的ccRCCs患者样本进行了免疫组化分析，发现UMPP通路异常和肿瘤组织中HIF1α、HIF2α的过量表达有着密切的关系。进一步研究发现UMPP 通路中除VHL基因之外的其他基因突变和肿瘤组织中HIF2α的过量表达确实具有明显的正相关性，这表明非-VHL的UMPP基因在该过程中也可能发挥着重要的作用。

    通过此次研究，我们推测由UMPP相关基因突变而激活的缺氧调节网络与ccRCCs的发生有着非常重要的关联，但是HIF1α和HIF2α只是UMPP调控的整个蛋白网络的一员，今后我们会对ccRCC的蛋白质组进行研究，进一步探索UMPP在肾癌发生、发展中的作用。