实锤：烟民为何易感新冠病毒？详细分析来了！
2020-03-06 Reduction C 转化医学网
研究者通过对五组肺部基因大规模转录组数据集进行分析，试图发现ACE2表达与种族、性别、年龄、吸烟史的关系，结果并未发现ACE2表达与种族（亚洲人和白种人）、性别（男性/女性）或者年龄有相关性（>60岁组和<60岁组）。然而通过与对照组比对，吸烟者肺组织中ACE2基因表达相较于无吸烟史者明显较高。方法作者分析了来自肺癌患者的两个RNA-seq数据集和两个DNA微阵列数据集，具体为来自TC
研究者通过对五组肺部基因大规模转录组数据集进行分析，试图发现ACE2表达与种族、性别、年龄、吸烟史的关系，结果并未发现ACE2表达与种族（亚洲人和白种人）、性别（男性/女性）或者年龄有相关性（>60岁组和<60岁组）。然而通过与对照组比对，吸烟者肺组织中ACE2基因表达相较于无吸烟史者明显较高。
方法
作者分析了来自肺癌患者的两个RNA-seq数据集和两个DNA微阵列数据集，具体为来自TCGA的白种人RNA-seq数据集、来自GEO的亚洲人RNA-seq数据集（GSE404196）、来自GEO的亚洲人微阵列数据集（GSE198047）以及来自GEO的白种人微阵列数据集（GSE100728）。此外，研究者分析了50名健康非吸烟者和71名健康吸烟者的小气道上皮和大气道上皮的基因表达的GSE3445010微阵列数据集。总计，TCGA数据集中有54个样本，GSE40419数据集中有77个样本，GSE19804数据集中有60个样本，GSE10072数据集中有33个样本，GSE34450数据集中有121个样本。研究者使用简单的线性回归来检验ACE2基因表达与年龄、性别、种族和吸烟状况这一单一变量之间的关系。再采用多元线性回归检验ACE2表达与多因素(年龄、性别、种族、吸烟情况、数据平台)的相关性。同时，研究者针对吸烟史对其与ACE2表达相关性进行了有序回归分析。
种族、年龄或性别组之间无差异
RNAseq分析中作者并未发现白种人相较于亚洲人在ACE2表达上有显着差异，而在微阵列分析中白种人ACE2表达量相对较高（p值0.001）。但由于微阵列数据采样对象不一，GSE19804微阵列研究的对象是女性非吸烟者而GSE10072数据集包括不同性别也没有对是否有吸烟史做区分，所以认为该差异来自于种族以外的其他因素。除此之外，研究者也未发现老年组与其余年龄段之间差异，不同性别之间也无显着ACE2表达差异。
图1：ACE2基因在不同群组中的表达谱
吸烟者特别是有吸烟史者肺部ACE2表达量高
研究者在TCGA与GSE40419RNA-seq数据集中发现吸烟者(包括有吸烟史与正在吸烟者)ACE2表达相较于非吸烟者显着增高。GSE10072数据集中的吸烟者表现为ACE2基因表达的平均值高于非吸烟者但差异不显着(p值0.18)，这可能是由于本研究样本量较小(n=33)检测差异的能力不足导致。其他因素(年龄、性别)的多变量分析中，吸烟仍表现出明显的差异ACE2基因表达(p值0.01)。
鉴于这些数据来自肺腺癌患者的组织，可能与肺部健康人组织不同。因此，研究者还分析了来自健康的吸烟者和不吸烟者的气道上皮的基因表达数据集。与之前结果一致，研究者也观察到一个显着的ACE2基因上调表达。此外，研究者将吸烟史进行顺序分类(非吸烟者、戒烟大于15年、戒烟小于15年、目前依旧吸烟者)，从TCGA数据库中发现的结果和预期一致，非吸烟者ACE2表达量最低，戒烟者其次，而现在依旧吸烟者表达量最高。而在白种人数据集中戒烟时间大于15年者与非吸烟者的ACE2表达水平相似，目前依旧吸烟者ACE2表达水平较高，然而令人惊讶的是戒烟小于15年的样本ACE2表达量较目前依旧吸烟者更高！这表明吸烟对于ACE2基因表达的调控与基因有关！
吸烟者肺重塑细胞类型中的ACE2表达上调
之前有研究表明吸烟者的支气管上皮细胞成分会发生重塑，那么同样的情况是否会发生在不同程度的吸烟分组中呢？ACE2表达在呼吸道不同细胞中表达都是上调程度一致的吗？作者通过单细胞转录组学分析发现，在支气管上皮细胞中，ACE2在当前吸烟者的杯状细胞和非吸烟者的棒状细胞中表达活跃。而在肺泡中，ACE2在已戒烟者的重组AT2细胞中活跃表达。
结论
研究者发现吸烟人群肺组织中ACE2基因表达明显高于不吸烟者。这也许可以解释为什么更多的男性易感新冠病毒，而尽管在该研究中并没有展现出统计学差异，但仍旧应该警惕的是亚洲吸烟者相较于白种人的ACE2表达要更高一些，这提示基因-吸烟相互作用的存在。研究者还发现了ACE2基因在与吸烟史和吸烟部位相关的特定细胞类型中不同程度表达，不同吸烟程度的人群ACE2表达上调细胞不同，这可能表明新冠病毒通过吸烟者、已戒烟者和不吸烟者的不同途径感染呼吸道，进而导致不同的易感性、疾病严重程度和治疗结果。那么对于一线的临床医生来说，可能通过对不同吸烟史采取不同类型的针对性治疗方案。相信随着未来研究的进一步深入，治疗方案会被进一步地改进，所有患者痊愈的日子，一定会来！
参考文献：https：//www.preprints.org/manuscript/202002.0051/v3
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