对话大咖 | 袁光文教授：解析宫颈癌免疫治疗新进展与难题，探索精准医疗下的个体化治疗方案

袁光文教授：目前，免疫治疗是实体肿瘤系统性治疗中的一大分类，其主要的作用机理是避免肿瘤的免疫逃逸。我们知道，免疫刹车作用是为了避免过度免疫反应的正常调节机制，但某些肿瘤可能会利用这个机制造成肿瘤逃逸，因此免疫检查抑制剂其实就是通过抑制免疫逃逸机制来制造免疫杀伤作用。

当然，这个过程中存在一个问题：抑制免疫刹车可以增强免疫反应，但也可能导致免疫反应过度，从而引发免疫相关的不良反应。

宫颈癌是由HPV（人乳头瘤病毒）病毒感染造成的宫颈疾病，本质上是一种由病毒感染引发的炎症性反应。幸运的是，宫颈癌由于该致病机理成为了对免疫治疗较敏感的“热肿瘤”。

袁光文教授：免疫治疗在宫颈癌中的探索最早是后线治疗中，包括Keynote的系列研究（如Keynote-158）以及多种免疫检查抑制剂作为单药治疗复发宫颈癌的二线方案。初步探索发现有一定疗效，但有效率不高，与细胞毒类药物相比，有效率虽有提升至从10%左右提高到30%左右的显著增幅，但仍不够理想。

随后，免疫治疗继续向前线探索，包括一线治疗的Keynote-826研究。该研究是含铂化疗方案（即细胞毒类药物）联合帕博利珠单抗的治疗，结果显示有效率从30%左右提高到70%，中位生存期从16个月左右提高到两年左右，提升幅度均相当显著。

除了在一线治疗复发宫颈癌中的探索，免疫治疗还进一步拓展到了初始宫颈癌的治疗上，即局部晚期宫颈癌。

在局部晚期宫颈癌的应用中，第一个就是免疫检查的抑制剂在同步放化疗中的应用。我们知道，同步放化疗是局部晚期宫颈癌的金标准治疗方案，从2000年五项大型RCT研究结果公布以来，20多年来未有超越者。

随着Keynote-A18和CALLA等研究数据的发布，情况发生了改变。研究显示，在高危型或相对高复发风险的局部晚期宫颈癌中，同步放化疗联合免疫检查点抑制剂，能够进一步改善金标准治疗模式的有效率和中位生存时间。

因此，今年美国FDA批准了帕博利珠单抗用于联合同步放化疗治疗高复发风险的局部晚期宫颈癌的适应症，我认为这是20多年来局部晚期宫颈癌治疗模式的第一个也是唯一一次重大变革，是非常大的治疗进展。

另一个治疗探索是在局部晚期宫颈癌新辅助化疗后的手术中。目前，国内有几个中心正在进行小样本的Ⅱ期临床研究，包括同济大学的马丁院士团队，天津的刘文欣教授团队以及广州的刘继红教授团队。这三项RCT研究都取得了不错的结果，总体有效率在80%到接近100%之间病理完全缓解率（pCP）也在30%到60%左右。当然，这些只是Ⅱ期临床研究数据，我们期待进一步的Ⅲ期临床研究数据，能有更好的、确定性的结果。

袁光文教授：目前，现有的几种免疫检查点抑制剂相关的标志物，包括PD-L1、TMB、MSI、dMMR，这些检测能够给我们提供一些初步答案。比如宫颈癌，相对其他肿瘤，其PD-L1和TMB表达的比例较高，所以，在宫颈癌中优先检测PD-L1，其次是TMB。而MSI或者MMR的阳性表达比例相对较低，若患者经济情况好，可考虑检测；若经济情况一般，做PD-L1和TMB两项检测即可。

当然，我们不局限于这些已经比较明确的免疫治疗相关的疗效预测的分子标志物，还在进行更多的探索，包括免疫微环境中的其他抗体表达、免疫细胞的分布等。此外，我们中心正在宫颈癌的新辅助治疗中，采用化疗联合免疫的治疗，并开展单细胞测序、空间转录组等相关研究，希望找出合理的分子标志物和预测模型，从而能够预测哪些患者适合加入免疫检查点抑制剂。

另一方面，除了分子层面的研究外，既往已知的宫颈癌患者危险因素的预测，如淋巴结转移情况、宫旁浸润范围、局部肿瘤大小等，也能帮助探索患者未来的复发风险及现有治疗模式是否充分。

我认为，未来的预测模型一定是综合判断的，能够协助我们判断哪些患者更适合加入免疫检查点抑制剂的治疗。