死亡真相大追击：MAHA vs AIHA，一个无法回退的生死抉择
2019-02-23 杨佳锦 检验医学网
案例经过 26日中午正准备下班时，一张外周血涂片却让我犯难了，因为在里面看到了一些“不干净”的东西，那就是红细胞碎片。尤其是在周围红细胞都正常时，它的出现就像干净的路面上突然出现的残花败叶一样显得格外刺眼。
作者：中南大学湘雅二医院检验科 杨佳锦
案例经过
26日中午正准备下班时，一张外周血涂片却让我犯难了，因为在里面看到了一些“不干净”的东西，那就是红细胞碎片。尤其是在周围红细胞都正常时，它的出现就像干净的路面上突然出现的残花败叶一样显得格外刺眼。
这种情况下，其比例只要大于1%，就具有很强的临床意义。它们的到来往往意味着一种危急重症的发生，那就是微血管病性溶血性贫血（MAHA），包括了溶血尿毒综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和DIC。MAHA发生时，微血管内会广泛形成微血栓，而这些血栓就像死神镰刀一样将遇到的红细胞切割成碎片。
毫不夸张地说，MAHA意味着死神降临，因此红细胞碎片被认为是一个形态学意义上的危急值。那么无论在什么时候，一旦发现红细胞碎片，都应该慎重对待。这不仅是对工作的负责，也是对生命的尊重。
看完血片后，立马查看患者的其它检查结果，发现昨日患者就已收入我院急诊病房，其生化结果中总胆红素42.5μmol/L，间接胆红素比例高达77%，并伴有乳酸脱氢酶明显升高，表明有体内溶血的发生。此外患者凝血功能无明显异常，可以排除DIC，并且HUS一般发生在儿童，因此应优先考虑TTP。但是患者自身免疫抗体检查结果显示ANA1：320胞浆颗粒型以及抗SSA抗体++，提示干燥综合征。
这下问题就来了，因为自身免疫性疾病也可导致血液系统问题，如引起自身免疫性溶血性贫血（AIHA），而AIHA也可导致外周血中红细胞碎片增多。那么该患者的红细胞碎片究竟来源于MAHA还是AIHA呢？虽然在发生AIHA和MAHA时，均可在外周血同时检出球形红细胞和红细胞碎片，但我认为AIHA外周血中主要以球形红细胞增多为主。然而该血片中却多为红细胞碎片，因此我当时还是更倾向于MAHA。于是我备注易见红细胞碎片后便拿着纸质报告单找到管床医生，了解到患者因“反复头晕、双下肢乏力、间断胸痛2年，一周前再次出现上述症状”而入院。体查示心率、脉搏及体温均正常，舌面及双下肢皮肤干燥。从病程和临床表现来看，确实更倾向于干燥综合征而非TTP。但是为了谨慎起见，我还是将自己的发现亲口告知临床。听完后，医生表示目前患者考虑为干燥综合征，其溶血可能是并发了AIHA。这也反映了临床看待问题的角度，在他们看来患者存在自身免疫疾病是实锤的事实，而我的推测仅仅只是一种可能，从诊疗流程来看还是应该按照干燥综合征进行处理，除非你有更直接客观的证据。
在得到这样的答复后，我也只能希望真的是干燥综合征及其并发症，毕竟不会立即危及生命。但回到家后我始终无法释怀，心想如果是AIHA的话，那么抗人球蛋白试验（Coombs试验）应该为阳性才对。在内科学教材中，就把Coombs试验阴性的微血管病性溶血作为诊断TTP的基本条件。想到这里，我联系了输血科同事并用中午的血常规标本加做了Coombs试验，结果为直接Coombs试验IgG阳性，C3d阴性，说明患者红细胞上有不完全抗体致敏，提示AIHA。虽然结果如此，但也没有让我打消疑虑，为什么外周血涂片中没有看到球形红细胞？此外，如果真的是干燥综合征引起的话，那目前应该处于活动期，但为什么患者补体水平并不低呢？当然，鉴于目前的结果仍然倾向于AIHA，我也只能选择继续观察患者的病情变化。如果患者接受正规干燥综合征治疗后能够缓解病情的话就能证明是AIHA，毕竟干燥综合征还是一种预后较好的疾病。但是也不得不面对一个令人后怕的局面，患者由于血小板极低（10×109/L），那势必会输注血小板，而一旦判断失误，这种治疗手段反而有可能成为加重病情的帮凶。生死就在一念间，或许这也是医学的一种残酷现实吧。
随着时间一天天的过去，患者的血常规没有明显的改善，但是患者的乳酸脱氢酶水平却在逐步上升，从最初的848.5U/L一直到29号的2238.0U/L，说明体内红细胞破坏还在继续。29号再次观察外周血片可以看到红细胞碎片较第一次更多了，并且出现了大量的棘型红细胞。
当我看到这样的结果时，马上查询了患者的病历。资料显示患者早上在前往磁共振检查的路上突然发生了不明原因的摔倒，呼之不应，牙关紧闭，双上肢抽搐。于是被紧急送至ICU进行抢救，待病情稳定后，头部CT检查示左额叶白质低密度灶（低密度影多提示梗塞），会诊考虑继发性癫痫可能性大。但患者在30号凌晨突发持续高热，体温达40℃左右，并出现呼吸及循环功能衰竭。最终因抢救效果不佳，家属放弃治疗。
讨论
虽然案例已经结束了，但是它带给我的思考却是深远的。如前所说，作为医务工作者有时就不得不面对这样的生死抉择。要做出正确的选择就必须有丰富的经验指导，所以无论是成功的还是失败的案例都需要认真总结。
现在回顾整个案例过程，患者的病情其实更符合TTP的发生与发展。患者病史看似有两年时间，但实则可能只有十天左右而已。比如当一个人有长期某方面不舒服时，再次发生时，就会形成一种惯性思维认为这是“老毛病”，而忽视掉其它方面的感受。该患者为何两年没有就诊，反而这一次来看病了呢？很有可能就是因为血液系统异常加重了上述症状，但是自己却认为就是“老毛病”而已。这样的例子其实很多，本以为是“老毛病”，甚至还埋怨医生是不是为了业绩多开药和检查，但事实证明自己差点被这种思想拉进了鬼门关。该患者常规抗自身免疫病治疗不仅无效反而加重，最后还出现了神经精神异常表现。本以为可能是血小板减少引起的脑出血，但竟然是脑梗塞，这符合TTP导致的病理变化。结合微血管性溶血和血小板减少，已满足TTP的典型“三联征”。但是当初为什么没有及时诊断呢？我认为主要是与TTP早期诊断本身就存在诸多难点有关。
TTP的发生是因为出现了遗传性或获得性的VWF裂解酶（ADAMTS13）活性下降，导致弥散性微血栓形成，从而引起相应的病理表现。值得一提的是，继发性原因当中本就有相当一部分是自身免疫性疾病，因此诊断过程中常需与免疫性溶血伴免疫性血小板减少即Evans综合征进行鉴别诊断。TTP典型的症状包括微血管性溶血、血小板减少、神经精神异常、发热和肾损伤，这五种表现同时出现时称为“五联征”，但仍以前三种表现最常见即“三联征”。TTP进展迅速，死亡率高，如果能早期发现并进行血浆置换的话可显著降低死亡率。因此早期诊断是治疗的关键，但却是最难的一步。因为目前TTP诊断主要还是一种排它性诊断，而一旦出现“五联征”时往往已经是疾病后期，此时治疗效果较差。即使最常见的“三联征”，在早期也有20%左右的人不会出现神经精神异常，因此接诊医生需要非常敏锐的嗅觉才有可能意识到TTP的发生，但这需要丰富的临床经验才能做到。可惜的是该病本身并不是常见病，发病率远低于AIHA，临床医生很难碰到这样的病患，更别说积累经验了，故在缺乏典型表现时容易忽视。
此外，即使在所谓的特征性表现中也仅有微血管性溶血才算的上“特异”，因为在一些本身就合并慢性复杂病的患者身上，就可合并发热、肾损伤和神经系统症状。因此TTP的早期诊断非常依赖实验室检查，如果我们能发现红细胞碎片就能提示临床微血管性溶血，但这也需要检验人员具备强烈的责任心，扎实的理论和形态学基础，不然非常容易忽视数量不多的红细胞碎片。当然随着人工智能的发展，形态学智能识别技术的完善，可以大大弥补上述不足。除了常规检查外，ADAMTS13活性的测定作为唯一的特异性检查，而日益受到重视，并被纳入TTP的诊断标准中，当活性低于10%时即可确诊。但也有部分TTP病例会>10%，此时可加做ADAMTS13抑制物检测，并综合患者临床表现或者动态观察，明确是否为TTP。鉴于TTP早期表现的非特异性，对于开展ADAMTS13活性测定的单位可对伴有溶血性贫血（不强调微血管性溶血，因为外周血不一定可见红细胞碎片）和血小板减少（<30×109/L）的患者进行筛查，帮助早期诊断，降低死亡率。综上所述，TTP的诊断从书本上看似简单，但在实践过程中却并不容易，实验室检查在其中发挥着至关重要的作用。
在与Evans鉴别诊断中，Coombs试验有着重要的作用。如前所述，教科书中就把Coombs试验阴性的微血管病性溶血作为诊断TTP的基本条件。但是反过来能推出Coombs试验阳性时就不存在TTP了吗？我认为这是不对的，因为TTP和Evans的发病机制完全不同，Coombs试验阳性不能说明没有ADAMTS13活性的下降。要知道ADAMTS13抑制物本质上就是一种自身抗ADAMTS13的IgG，TTP和Evans可具有同样的发生背景。而且Coombs试验结果受诸多因素影响，因此该结果仅仅只能作为是一个参考。此外，外周血红细胞形态差异是否也能作为TTP和Evans鉴别诊断的依据？希望这些经验能在以后的工作中得到验证。
总结
从《危情时速：重度血小板减少的侦探之路》到《虚惊一场，红细胞碎片增多竟是因为它！》再到这篇文章，虽然仅仅只有三个故事，但是每一次看到红细胞碎片都能带给我新的启发和思考。这也说明知识的积累是个循序渐进的过程，离不开实践中的感悟，单纯的背书并不能让你在所有问题的解决中都游刃有余。读万卷书只是增加你的阅历，让你知其然，但只有通过行万里路才能体会其中的道理，让你知其所以然。不要轻易放过身边的每一次问题，通过孜孜不倦的求索和虚心总结，这样每一次问题的解决都会让你在下一次更加从容。
临检专业主任评审员点评
特邀点评专家：广州中医药大学第一附属医院检验科周迎春主任
作者临下班时从血常规涂片中发现了极少见的红细胞碎片，饿着肚子也并未放过！而是高度重视、一路跟进！体现了作者对工作高度的责任心，更感受到通过国家认可委ISO15189认可的湘雅二院检验科细致严谨的工作作风和尊重生命走进临床的的敬业精神！
作者从少见的红细胞碎片想到病人病情的危急，并提出HUS\TTP\DIC等多种病因可能，再结合血液中胆红素、LDH、凝血功能、ANA阳性等结果认真分析、综合判断，提出诊断的可能性，并立即主动走进临床与管床医生联系，共同讨论碎片红细胞形成的原因，提出疑问；为了确诊，作者又主动检测抗人球蛋白试验，结合补体，为初诊及排除TTP提供依据。一方面期望已实施的治疗方案有效，另一方面，又极度担心万一判断失误而引起的严重后果！作者从正反两面分析诊疗措施的风险，思路清晰严谨，分析有理有据。更可贵的是，面对抢救失败的案例，能认真总结，将TTP的发生、典型症状、诊断方法一一列出，再一次提醒实验室检查在TTP早期诊断中的重要作用，提醒实验室检查要加强责任心、不要放过少见的红细胞碎片等小疑问，是一篇值得检验同行认真学习、加强责任心培养的不可多得的好文章！
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