ISRD & ATS 2016：胡洁教授谈液体活检在早期肺癌诊断中的价值
2016-10-18 MedSci MedSci原创
2016 年10月14日~16日，由上海梅斯医学承办的“第十二届上海国际呼吸学会暨ATS联合论坛”(ISRD & ATS 2016）在上海展览中心隆重举行。14日下午，复旦大学附属中山医院呼吸科胡洁教授作了题为“液体活检在早期肺癌诊断中的价值”精彩演讲。梅斯小编对胡洁教授的精彩报告进行整理，与大家分享。 上海市呼吸病研究所，复旦大学呼吸病研究所，复旦大学附属中山医
2016 年10月14日~16日，由上海梅斯医学承办的“第十二届上海国际呼吸学会暨ATS联合论坛”(ISRD & ATS 2016）在上海展览中心隆重举行。14日下午，复旦大学附属中山医院呼吸科胡洁教授作了题为“液体活检在早期肺癌诊断中的价值”精彩演讲。胡洁教授讲解了液体活检在肺癌诊疗过程中重要价值，并对肿瘤标志物（CEA/CYFRA211/proGRP/SCC）的应用给予了高度评价，建议在高危人群筛查、组织分型鉴别、治疗随访过程中作为重要参考。梅斯小编对胡洁教授的精彩报告进行整理，与大家分享。
上海市呼吸病研究所，复旦大学呼吸病研究所，复旦大学附属中山医院呼吸科
胡洁教授
胡洁教授介绍说，中国肺癌发病率和死亡率均为恶性肿瘤首位，LDCT筛查可降低20%的肺癌死亡率。CT扫描发现，大部分非实性结节为良性疾病，其中26.2%可自行消失，仅有3%确诊为肺癌。
如何解决呢？
肺癌病理活检具有其局限性，创伤性检查不良反应大，部分患者无法耐受，而且成本高，术后容易有并发症的发生。肿瘤标志物检测可帮助诊断，因此肿瘤标志物可用于组织学诊断，高危人群的早期检出及监测复发及疗效。
肿瘤标志物检测可应用于危险分层，那血液中哪些肿瘤标志物能用于液体活检呢？Biomarker（血肿瘤标志物）、CTC（循环肿瘤细胞）、ctDNA（循环肿瘤DNA）、microRNA （循环microRNA）、Exosome（外泌囊泡小体）都可以用于液体活检。
如何解决呢？
肺癌病理活检具有其局限性，创伤性检查不良反应大，部分患者无法耐受，而且成本高，术后容易有并发症的发生。肿瘤标志物检测可帮助诊断，因此肿瘤标志物可用于组织学诊断，高危人群的早期检出及监测复发及疗效。
肿瘤标志物检测可应用于危险分层，那血液中哪些肿瘤标志物能用于液体活检呢？Biomarker（血肿瘤标志物）、CTC（循环肿瘤细胞）、ctDNA（循环肿瘤DNA）、microRNA （循环microRNA）、Exosome（外泌囊泡小体）都可以用于液体活检。
原发性肺癌相关的肿瘤标志物
肿瘤标志物在不同类型肺癌中的诊断敏感性
在SCLC中，ProGRP是最敏感的标志物；在NSCLC中，CYFRA21-1是最敏感的标志物。
SCLC标志物ProGRP是胃泌素释放肽的前体，它是一种脑肠激素，是一种特异于小细胞肺癌的肿瘤标志物，在小细胞肺癌早期就有可测浓度的分泌，且与分期无关。另外，ProGRP在不同肿瘤中表达不同，当ProGRP的Cut-off设定在30pg/mL时，ProGRP在SCLC中的表达明显高于其他肿瘤。胡洁教授介绍说，肾衰是导致ProGRP假阳性升高的重要因素，51.6%的肾衰患者ProGRP是升高的。
胡洁教授另对美国国家临床生化协会（NATIONAL ACADEMY of CLINICAL BIOCHEMISTRY）的ProGRP指南进行了解读：
（1）ProGRP是小细胞肺癌的一个非常可靠的指标，具有很好的灵敏度和特异性，非常有助于组织分型。
（2）NSE对于筛查而言，缺少灵敏度和特异性。高浓度的NSE也只是怀疑有小细胞肺癌，缺少特异性，很多文献建议使用NSE在诊断SCLC的时候要结合ProGRP。
（3）溶血标本中NSE会产生检测值假性升高，ProGRP不受溶血影响。
此外，胡洁教授还建议针对高危人群（吸烟人群）及出现疑似肺癌症状（咳血，胸痛，肺部肿物）的患者进行肺癌筛查，并介绍了肺癌多联标志物筛查策略：
非小细胞肺癌（NSCLC）：CEA+SCC+Cyfra
小细胞肺癌（SCLC）：ProGRP+NSE+CEA
其灵敏度NSCLC 可达82%，SCLC是80%；其特应性高达92%。
2015年中山医院在《cancer》发表上的《Role of a Serum-Based Biomarker Panel in the Early Diagnosis of Lung Cancer for Cohort of High-Risk Patients》研究显示，联合四项肿瘤标志物（ARCHITECT CEA/CYFRA211/proGRP/SCC）可提高诊断的灵敏度和和特异度。
（点击图片可查看大图）
肿瘤标志物在组织类型中的应用
运用多种肿瘤标志物进行肺癌组织学分型推测的敏感性和特异性如下表：
CTC&ctDNA在肿瘤中的应用
ctDNA在诊断早期肺癌中的可行性
早期结直肠癌＞60%可在血浆中检出突变的APC(adenomatous polyposis coll)DNA分子，早期乳腺癌患者ctDNA检测PIK3CA突变情况的敏感度可达93.3%，特异度达100%。但是，ctDNA诊断早期肺癌敏感度尚不令人满意。目前定义的高危人群并不一定是肺癌人群，检出基因异常也不一定是肺癌，肺癌驱动基因突变是极早期事件，可以潜伏多年。
什么时候可以检测到CTC呢？
有研究表明，早期肿瘤的外周血中即可检出CTC。将表达中等量FR的M109鼠肺癌细胞通过皮下注射的方式被移植到BALB/c小鼠的背部侧面，移植2周后，在小鼠耳部的血管中每分钟可以检测到大约1.4个CTC细胞，到移植后的第3和第4周，则每分钟可分别检测7个和18个CTC细胞，随着肿瘤逐渐增大，数量呈指数上升。在肿瘤移植的前4周内，没有在任何组织切片中发现存在转移性癌症的迹象。
肺癌领域CTC检测技术对比
FR靶向PCR CTC检测技术中，叶酸受体阳性CTC作为肺癌诊断的标志物。将Cutoff设定在8.70 CTC UnITs/3mL，其敏感性是79.6%，特异性达到88.2%。
不同CTC计数对于肺癌诊断的特异性与敏感性
不同CTC计数对于肺癌诊断的特异性与敏感性
研究表明，结合CTC和传统肿瘤标志物进一步提高诊断敏感性和特异性。FR靶向PCR CTC检测技术提高Ⅰ期肺癌诊断敏感度。
FR-CTC、NSE、CEA、CA125、Cyfra21-1、SCC-Ag对NSCLC和早期NSCLC患者的诊断效率
CTC可以降低胸部CT诊断肺部小结节假阳性率
由上表可以看出，CTC联合CT可以大大提高小结节诊断的特异性，CTC辅助CT可以将小结节的判别假阳性率降低到<10%。其中≤1cm肺癌总体敏感性高达62.5%。
CTC vs ctDNA
最后，胡洁教授总结如下：
运用肿瘤标志物可以评估癌症风险，早期识别高危人群；高敏感技术的产生使得CTC和ctDNA用于肺癌早期诊断成为可能，但目前于肺癌筛查领域亟待大规模的临床研究验证。
运用肿瘤标志物可以评估癌症风险，早期识别高危人群；高敏感技术的产生使得CTC和ctDNA用于肺癌早期诊断成为可能，但目前于肺癌筛查领域亟待大规模的临床研究验证。
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