2型糖尿病患者表皮功能的变化及其临床意义

2型糖尿病是一种常见病，65岁以上的老年人，大约20%患有2型糖尿病。即便10-19岁的青少年，每千人就有0.67人患有2型糖尿病。2型糖尿病常并发多种其他疾病，包括心血管病、肥胖以及神经和肾脏的疾病。此外，79%的1型或2型糖尿病患者至少伴有一种皮肤病，如皮肤感染(48%)、干燥(26%)和炎症 (21%)。同时，诸多的研究发现，糖尿病同时伴有表皮功能的改变。

最近，Journal of Diabetes期刊发表了一篇综述，对2型糖尿病表皮功能的改变及其临床意义进行了梳理。

1.表皮功能的改变

该研究纳入了阿卡波糖心血管评估实验（ACE）的6522名合并CHD和ITG的患者，评估了四种心血管事件（心梗，中风，充血性心衰和心绞痛）与胃肠道事件对该人群健康状态产生的影响，最长为6年。

1.1. 表皮通透屏障功能

在动物模型和临床患者均证明，2型糖尿病伴有表皮通透屏障功能的改变。比如：Otsuka Long-Evans Tokushima 肥胖大鼠和db/db 肥胖小鼠，其表皮通透屏障功能修复延缓。尤其，血糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5%的动物，其通透屏障功能修复延缓的更为明显。肥胖的糖尿病患者皮肤透皮失水率（评价表皮通透屏障功能的指标）明显高于正常人。但是也有报道，HbA1c高的糖尿病患者其基础透皮失水率低于HbA1c低的患者。这些结果的差异可能与每位患者整体健康状况（如HbA1c水平、病程和是否有神经损伤）有关。比如：伴有高HbA1c水平或神经损伤的患者，其皮肤透皮失水率较低。

高水平High HbA1c提示过去2-3月内血糖高，而高血糖促进角质形成细胞分化，有助于表皮通透屏障功能的形成。因此，糖尿病患者透皮失水率低可能与高血糖有关。但是，透皮失水率与血糖水平的相关性，有待进一步研究。

关于糖尿病患者表皮通透屏障功能改变的机理，目前还不十分清楚，可能与下列因素有关。其一、我们前期研究证明，血管内皮生长因子和抗菌肽对表皮通透屏障功能的形成至关重要1,2， 而高血糖降低血管内皮生长因子和抗菌肽的表达。其二、connexin 43 和紧密链接蛋白是表皮通透屏障功能的结构成份。高浓度糖 (30mM) 降低connexin 43 和紧密链接蛋白的表达，因而增加上皮的通透性。其三、糖尿病小鼠表皮脂的含量和分化蛋白的表达降低。

这两者是表皮通透屏障功能的主要结构成份。此外，高浓度糖抑制谷氨酰胺转胺酶和兜甲蛋白的表达。因此，高浓度糖抑制表皮通透屏障功能结构蛋白的表达和脂的合成均可延缓表皮通透屏障功能的恢复。

另外，糖尿病患者皮肤的酸碱度升高和透明质酸减少也能影响表皮通透屏障功能的形成。当然，糖尿病可以使患者有不同程度的抑郁或和焦虑。这些精神因素可以降低表皮通透屏障功能3。总而言之，在糖尿病患者，由于表皮脂和蛋白质表达降低以及精神刺激，导致表皮通透屏障功能降低。

1.2. 角质层含水量

多数研究结果显示，患有2型糖尿病的动物和人的角质层含水量低于正常对照。但是，也有报道，2型糖尿病动物和人的角质层含水量与正常对照无明显差异。这些不同的结果可能与机体其他功能以及研究方法有关。比如：在糖尿病动物，仅大周龄鼠的角质层含水量低于正常对照；在2型糖尿病患者，空腹血糖>7mmol/L 者其角质层含水量明显低于正常对照。所以，如果糖尿病控制得很好，空腹血糖不是特别高或者病程较短的时候，其角质层含水量与正常人就可能没有明显差别。糖尿病患者角质层含水量降低可能与其表皮脂质减少、水通透3表达降低以及透明质酸减少有关。

1.3. 皮肤表面酸碱度

对2型糖尿病皮肤表面酸碱度的研究比较少。现有的数据显示，2型糖尿病皮肤表面酸碱度升高。这可能与皮肤表面来源于皮脂腺的脂减少有关。由于这些脂与皮肤表面pH呈负相关性。

此外，2型糖尿病动物表皮比正常对照的薄。部分是由于高浓度的糖抑制角质形成细胞增殖所致。也有报道，表皮变薄仅见于伴有并发症（如皮肤溃疡或神经受累计）的2型糖尿病患者。

2.表皮功能改变对糖尿病的影响

2.1. 表皮功能降低能导致皮肤和系统炎症

角质层含水量降低可增加皮肤炎症细胞因子和组胺的表达，以及皮肤炎症细胞浸润。而炎症细胞因子和组胺可引起皮肤瘙痒4。所以，90%的2型糖尿病患者有皮肤瘙痒。而且瘙痒程度与空腹血糖浓度呈正比。瘙痒引起的搔抓可破坏表皮通透屏障功能，导致皮肤炎症加重5,6。正常人表皮破坏后能及时修复，而糖尿病患者皮肤修复缓慢。长期皮肤瘙痒和干燥，使皮肤持续有炎症，最终导致系统炎症。此外，皮肤表面pH升高延缓通透屏障功能的修复，并加重皮肤炎症。而且高浓度糖本身就可以刺激角质形成细胞分泌炎症细胞因子，进一步降低表皮功能，最终导致皮肤和系统炎症。由于炎症与2型糖尿病的发病有关，高血糖-表皮功能降低-炎症的恶型循环能进一步加重糖尿病。 

2.2.皮肤炎症与2型糖尿病

炎症性皮肤病如特应性皮炎和银屑病，其皮肤和血液炎症细胞因子升高。这些炎症性皮肤病是2型糖尿病的危险因素。比如：银屑病患者患2型糖尿病的相对风险值是1.21-1.64；特应性皮炎患者患2型糖尿病的比值比是1.52。与银屑病相比，特应性皮的炎瘙痒程度更严重。特应性皮炎患者会积极想办法治疗。所以，有的研究可能发现特应性皮炎与2型糖尿病无相关性。

2.3. 炎症与2型糖尿病

通常认为，炎症是导致胰岛素抵抗和2型糖尿病发病的因素。的确，抗炎药物能降低血HbA1c和增加对胰岛素的敏感性；使用生物制剂也能有效地降低血糖 和增加对胰岛素的敏感性。这些证据显示炎症在2型糖尿病发病中的作用。

3.展望

慢性轻度炎症（炎症衰老）与某些老年病的发病有关。炎症可以来源于多个方面，包括脂肪组织、免疫细胞、微生物组份以及衰老的细胞等。然而，机体最大的器官，皮肤在炎症衰老发生中的作用没得到足够的重视。由于皮肤面积巨大 (≈2 m2，占体重的15%), 当皮肤有轻微的炎症就有可能导致系统炎症。的确，60岁以上的人，45%有皮肤干燥，而皮肤干燥能引起皮肤炎症细胞浸润和炎症细胞因子释放4,7；25% 的老年人有皮肤瘙痒，也可以导致皮肤炎症。持续皮肤炎症可导致循环系统炎症细胞因子升高。因此，老年皮肤炎症也可能是炎症衰老的原因之一。我们的研究证明，老年小鼠的皮肤和循环血液的炎症细胞因子高于年轻鼠，改善表皮功能降低皮肤和循环血液的炎症细胞因子浓度8。同样，改善老年人的表皮功能降低其循环血液的炎症细胞因子浓度9。此外，皮肤巨噬细胞功能异常可导致炎症衰老和老年病的发生。因此，皮肤功能异常可能是炎症衰老和老年病的发生原因之一。

综上所述，2型糖尿病患者伴有表皮功能降低，持续表皮功能降低可导致系统炎症。而炎症与2型糖尿病的发病有关。因此，纠正表皮功能异常和止痒有利于改善2型糖尿病以及炎症衰老相关的疾病。然而，还需要恰当的临床研究来验证这一假设。

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