JAMA Oncol：连续的ctDNA检测有助于识别免疫治疗的真假进展
2018-02-24 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
免疫治疗因其特殊的作用机制，会出现独特的疗效反应，如“假性进展”。预计在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约10%的患者会出现假性进展。识别真假性进展，将为临床治疗决策提供重要参考。近期发布在《JAMA Oncology》的研究提示，ctDNA动态变化谱有助于识别患者为真性还是假性进展。
免疫治疗因其特殊的作用机制，会出现独特的疗效反应，如“假性进展”。预计在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约10%的患者会出现假性进展。识别真假性进展，将为临床治疗决策提供重要参考。近期发布在《JAMA Oncology》的研究提示，ctDNA动态变化谱有助于识别患者为真性还是假性进展。
背景
PD-1抑制剂单药或联合ipilimumab已经成为转移性黑色素瘤的标准治疗方案。既往的研究显示，在接受抗PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中，基线或治疗8周内检测不到血浆ctDNA，预示着患者的治疗疗效更好，且预后更佳。假性进展，是指患者在治疗后出现新发病灶或靶病灶体积增大，在接受PD-1单抗治疗的患者中发生率超过10%。要确定患者是否为假性进展，需要后续进行影像学检测进一步确认，目前识别假性进展仍然是临床一大难题，尽管提出了免疫相关疗效评价标准（irRC）。本研究中，作者对接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者进行基线或治疗早期ctDNA的监测，评估其能否区分免疫治疗的真性或假性进展。
方法
研究入组了2014年6月至2016年5月，合并BRAF或NRAS基因突变，并接受pembrolizumab或nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗的IV期黑色素瘤患者。患者入组流程图见下图1。采用RECISIT 1.1标准对患者进行回顾性的疗效评价。此外，研究者同时采用irRC进行疗效评价，假性进展定义为第一次影像学评估（第12周）时肿瘤负荷增加25%，但在第二次评价中疾病进展没有得到确认。
图1. 研究入组流程图.
分别在基线和治疗间期规律的收集患者的外周血标本。根据患者ctDNA变化谱分为两类：1.良性ctDNA变化，定义为基线和治疗过程中均未检测到ctDNA或基线可以检测到ctDNA，但是治疗过程中无法检测到或ctDNA浓度下降至少10倍；2.恶性ctDNA变化，定义为基线可检测到ctDNA且治疗过程中ctDNA浓度保持稳定或增加。
结果
1. 患者的临床特征
研究共入组125例患者，其中29例患者在第一次疗效评价时，疾病出现进展。这29例患者中，17例（59%）患者年龄<=65岁，18例（62%）为男性。中位随访周期为84周，截至最后随访日期，29例患者中，仍有13例（45%）患者存活。真性进展的患者20例（69%），假性进展的患者9例（31%）。
29例患者中，11例（38%）患者观察到良性ctDNA变化。其中2例（18%）患者在基线时检测不到ctDNA，5例（45%）患者基线时可以检测到ctDNA，但6周后ctDNA浓度下降到无法检测，4例（36%）患者在12周时仍可以检测到ctDNA，但浓度下降至少10倍，变化情况如下图2.
2. 假性进展的患者
9例假性进展的患者，ctDNA变化谱均为良性：2例（22%）患者基线时无法检测到ctDNA，4例（44%）患者基线时可以检测到ctDNA，但治疗后下降到无法检测，3例（33%）患者12周后ctDNA浓度下降大于10倍，总结见下图2。这9例患者，其中3例（33%）患者分别在治疗后30周，43周和78周进展；2例患者分别在治疗后110周和128周死于疾病进展。在30周和43周出现疾病进展的2例患者，12周内的ctDNA浓度虽然下降10倍以上，但仍能检测到。
图2.患者的ctDNA变化谱和疗效的关系
3. 真性进展的患者
20例患者为真性进展的患者，其中18例（90%）患者ctDNA变化谱属于恶性，见图2.截至最后随访日期，20例患者中，6例（30%）仍然存活：其中2例（33%）患者进展部位进行了完全切除；剩余4例（67%）患者为BRAF突变的患者，接受了挽救性的MAPK抑制剂治疗。真性进展的患者，中位总生存为41周。
进一步分析2例真性进展，但ctDNA变化谱属于良性的患者。其中1例患者在第12周评价时靶病灶缓解，但出现新的坏死的淋巴结（irRC评价为缓解）。基线可以检测到ctDNA，6周时ctDNA下降到无法检测，但12周时又能继续检测到。这1例患者属于良性ctNDA变化，因为6周时患者到ctDNA下降为0。12周时患者到ctDNA再次升高，提示其为真性进展，第27周影像学评估进一步确认了患者为真性进展。第2例患者接受了联合免疫治疗，尽管ctDNA浓度较基线下降10倍以上，但疾病进展，治疗第12周后换用MAPK抑制剂。
4. 患者的总生存分析
采用ctDNA变化谱来识别假性进展的敏感度为90%，特异性为100%。而采用LDH变化谱来识别假性进展的敏感度为60%，特异性为89%。因此，ctDNA变化谱较LDH有更高的阳性预测值（100%vs 92%）和阴性预测值（82%vs 50%）。
根据第6周的ctDNA变化谱来预估良性和恶性变化患者的总生存，HR为3.9，P=0.02；根据第12周的ctDNA变化谱来预估良性和恶性变化患者的总生存，HR为3.3，P=0.03.在ctDNA变化谱属于良性的患者中（125例），取得部分患者的患者较疾病进展的患者，总生存更优（HR=0.09；95%CI：0.01-0.80；P<0.001）。取得PR的患者1年生存率为100%，良性和恶性ctDNA变化谱患者1年生存率分别为82%和39%，三组的总生存对比如下图3所示。
图3. CtDNA变化谱与患者总生存的关系
结论和讨论
这一研究结果提示，ctDNA变化可以为临床治疗决策提供重要参考。后续新的临床研究可以考虑根据ctDNA变化来判断患者是否应该继续治疗。但这一研究进展黑色素瘤患者中进行探索，后续还需在更多瘤种患者中进行进一步的验证。
原始出处：
Jenny H. Lee, et al. Association Between Circulating Tumor DNA and Pseudoprogression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti–Programmed Cell Death 1 Antibodies. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5332 Published online February 8, 2018.
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