基因治疗与伦理龃龉不断 未来发展何去何从？
2017-06-28 石岩 环球医学
随着科技的进步，人类征服各种疑难杂症的欲望越来越强烈。自生命科学的研究进入到分子水平以来，人们尝试用基因治疗来对抗癌症这些医学难题。在技术逐渐成熟之时，基因治疗却面临着越来越多的伦理质疑。当医学进步遭遇伦理问题时，医学研究应该何去何从？世纪沉浮1953年Watson和Crick提出了DNA双螺旋的结构模型。不久之后，Nirenberg和Khoran等人相继破解了遗传密码，揭示了从DNA到蛋白质
随着科技的进步，人类征服各种疑难杂症的欲望越来越强烈。自生命科学的研究进入到分子水平以来，人们尝试用基因治疗来对抗癌症这些医学难题。在技术逐渐成熟之时，基因治疗却面临着越来越多的伦理质疑。当医学进步遭遇伦理问题时，医学研究应该何去何从？
世纪沉浮
1953年Watson和Crick提出了DNA双螺旋的结构模型。不久之后，Nirenberg和Khoran等人相继破解了遗传密码，揭示了从DNA到蛋白质的阅读方式为三个碱基组成的三联体对应一种氨基酸，为我们打开了解人类基因奥秘的大门。半个世纪以来，分子生物以空前的速度迅猛发展，极大的推动了基因工程技术和基因治疗的发展。
1957年Crick提出了遗传信息传递的中心法则：DNA→RNA→蛋白质；1963年乔舒亚？莱德伯格（Joshua Lederberg）提出了基因交换和基因优化的理念；1970年巴尔的摩（Baltimore）提出了RNA的逆转录，作为中心法则的重要补充。这些都为基因治疗提供了最基本的理论基础。
第一次基因治疗的尝试是1968年Rogers和Pfuderer在烟草花叶病毒中实验证实了病毒可以作为一种载体实现基因传递的作用。随后，他们运用野生型的肖普氏乳头状瘤病毒过表达精氨酸酶来治疗患精氨酸血症的一对姐妹。可惜的是，这次试验失败了，没有检测到精氨酸酶水平的升高，后来证实这种病毒体系无法表达精氨酸酶，幸运的是这次试验没有对患者造成伤害，但是在那个无论对疾病还是基因递送和表达体系都不清楚的年代，这项试验显然是非常大胆的。同样面临失败结局的还有美国马丁？克莱因（Martin Cline），他利用DNA重组技术将β-球蛋白导入地中海贫血症患者的骨髓细胞中，然后回输到体内。他本人因动物实验无效后却用于人体而被剥夺了职务。
这两起基因治疗的尝试让人们意识到，基因治疗不仅门槛很高，而且面临着更为复杂的伦理问题，这样没有监管的盲目尝试是极其危险的。不久美国NIH DNA重组委员会组建了基因治疗分委员会。经过讨论，人们逐渐意识到摆在面前的几个障碍：首先是如何实现高效的DNA整合，如何准确的获得特定的功能基因；其次如何在靶细胞中高效的传递目的基因。在这些困难没有解决之前，基因治疗不可能成功。这标志着基因治疗已经开始逐渐走向正轨，逐渐开始规范化和系统化。
快速发展
自1984年穆利斯（K.B.Mullis）开发的聚合酶链式反应（PCR）技术首次获得成功，基因治疗的主要障碍逐渐被攻克。PCR技术的完善和基因克隆技术的逐渐成熟，使人们能够准确的获取目的基因。科学家们重新燃起对基因治疗的希望，众多临床试验一个个开展起来。
世界上首例正式批准的人体临床试验是在1990年的美国，威廉？弗伦奇？安德森（William French Anderson）利用逆转录病毒编码腺苷酸脱氨酶（ADA）来治疗重症联合免疫缺陷病（SCID）。该临床试验并未在真正意义上获得成功，但对基因治疗历史具有重大意义。此后，大量的公司和研究机构纷纷涌入基因治疗领域，其中绝大部分是关于肿瘤的。
十年黑暗
然而就在基因治疗蓬勃发展的过程中，意外出现了：1999年9月13日，杰西？格尔辛格（Jesse Gelsinger）成为了第一例因基因治疗死亡的病例。宾夕法尼亚大学的詹姆士？威尔森（James Wilson）为治疗杰西的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷（OTC），在I期临床试验中，为其注射了高剂量的编码OTC基因的腺病毒，引起了杰西强烈的免疫排斥反应，导致其多器官衰竭而死。
2000年，法国内克尔医院研究组报道了利用逆转录病毒感染骨髓细胞成功治愈X-连锁重症联合免疫缺陷症（X-SCID）。但是3年后，在20名接受治疗的患者中，有5名发展成白血病，其中1名死亡，后来发现诱发白血病是因为逆转录病毒在基因组中的随机插入激活了癌基因的表达所致。
这两起恶性事件极大的打击了基因治疗的发展，造成了人们对基因治疗的恐惧和排斥。在基因治疗最黑暗的10年里，人们慢慢从巨大的商业利益中清醒过来，试图寻找更为高效的基因递送系统、针对性的设计基因治疗策略，并且更加重视安全性的评估。
走出困境
经过惨痛的失败教训，人们开发出更安全有效的病毒载体。2003年人类基因组测序完成，为进行安全性和有效性的评估提供了良好的平台。基因编辑技术也飞速发展，尤其是2013年以来CRISPR-Cas9技术的发展，为我们高效的进行基因操作提供了强大的工具。
2012年第一例基因治疗药物在欧盟获批上市，开启了基因治疗的新时代。该产品采用AAV1过表达的方法治疗脂蛋白脂肪酶缺陷（LPLD），不过该药物售价100万美元，四年来只用了一次。此后，多家制药公司先后获得美国FDA授予的“突破性疗法”资格，加速开发基因治疗严重疾病的新药
21世纪以来以核酸酶为代表的基因编辑技术蓬勃发展，比起传统的同源重组技术，不仅更加高效而且操作更加灵活；跟现在常用的利用过表达基因来实现基因治疗相比，利用基因编辑技术的基因治疗能实现永久的治愈，但同样也面临更大的挑战。同时，基因治疗的策略和手段的扩展，不仅可以实现永久的基因治疗，而且更加安全有效。但是目前大多试验停留在动物水平上。
医学vs伦理
1、体细胞基因治疗的伦理问题
体细胞治疗主要指利用基因工程技术在病人细胞内校正病人的遗传缺陷。伦理问题主要表现在受试者的知情同意问题、研究者和受试者之间的利益冲突以及科学家的科研责任和社会责任等。著名的杰西？格尔辛格死亡事件就是在试验中严重违背伦理审查的例子：不仅研究团队对招募患者存在误导和欺骗，还有意向NIH的重组DNA委员会隐瞒了向受试者肝内注射病毒载体这一事实。此事件表明，应避免研究人员和受试者直接接触，因为有时研究人员受到经济利益的影响，更容易向受试者隐瞒潜在的风险。
2、生殖细胞基因治疗的伦理问题
生殖细胞治疗是指对人体的精子、卵子或者受精卵进行基因修饰从而达到治疗遗传病的目的。生殖细胞的基因治疗的争议一直以来争议不断，争论的焦点在于技术发展到什么程度可以放开对生殖细胞的治疗，治疗应该限定什么样的条件。尤其是对生殖细胞的基因修饰有可能定点改变人的正常特性，比如可能让人更聪明，或者体格更健壮等，有可能带来严重的伦理问题。
中山大学黄军研究小组成功利用CRISPR/Cas9技术对人类胚胎中导致β型地中海贫血症的致病基因进行了修饰，这一研究立刻引起了生命科学界的激烈讨论。伦理学家担心如果该技术一旦应用到生殖细胞中，是否能会造成人工设计婴儿，从而改变人的身高、智力甚至容貌，给人们带来未知的恐慌，加剧社会矛盾。
3、基因编辑研究的监管
2015年12月召开了为期三天的人类基因编辑国际峰会，虽然大会鼓励基因编辑技术的基础研究以及在体细胞层面上的临床应用，但各国实际上要求“对人类胚胎进行基因改造”的试验只能以研究为目的，不能应用于临床。
直至2017年2月14日，美国在设置了诸多前提的情况下，对基因编辑是否可以用于人类生殖细胞谨慎放开。报告表示在严格的监管和风险评估下，基因编辑技术可用于对人类卵子、精子或胚胎的编辑，但仅限于父母双方均患有严重遗传疾病、想要健康的孩子却别无选择时。
报告还提出了必须满足一下10条规范标准，生殖细胞的基因编辑才被允许：（1）仅当不存在其他的“合理的替代选择”时；（2）仅用于阻止一种“严重的疾病或症状”；（3）仅限于修饰“有力地证实导致或者非常倾向于患上这种疾病或症状”的基因；（4）仅限于将基因转化为“在人群中普遍存在的、已知与正常的健康相关联的版本，而且没有或者很少有证据证实副作用的存在”；（5）潜在风险和潜在健康益处，存在可靠的临床前和/或临床数据；（6）对临床试验受试者的健康和安全，进行持续的和严肃的监管；（7）存在一种尊重个人自主性的“长期多代随访（long-term，multigenerational follow-up）”全面计划；（8）在确保最大透明度和尊重病人隐私之间保持平衡；（9）持续地重新评估健康益处和风险，以及社会益处和风险；（10）建立可靠的监管以便防止出于阻止一种“严重疾病或症状”之外的原因使用这些技术。
当医学发展遭遇伦理问题时，我们不能抛开医学谈伦理，更不能抛开伦理讲医学。当医学的发展超过现有的伦理范畴时，有必要减慢一下发展的速度，至少暂缓在实际中的应用。目前，基因治疗又重新进入了一个黄金时期走在时代前沿的，不能一味为了研究不顾人类的未来。同时，需要建立良性的自我约束和监督机制，促使基因治疗健康发展。
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