文献荐读｜张国君教授：人工智能组织学预后特征指导乳腺癌精准治疗

编者按：一月三回寒食会，春光应不负今年。本期【文献荐读】栏目由昆明医科大学附属第三医院张国君教授进行乳腺癌领域的相关文献荐读。谦谦“君”子，共赴一场思想之约。

01 研究背景

肿瘤是一种高度异质性的疾病，其生存结局具有较大差异。目前，临床医生多根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期、诺丁汉组织学分级、分子分型对乳腺癌进行预后预测，进而采用不同的治疗方案。从2018年起，AJCC提出了“预后分级”，将TNM分期、Nottingham组织学分级以及ER/PR/HER2状态相结合，这也反应了多模式信息整合预测风险的必要性。然而，这些标准大多为定性指标而非定量指标，并且未考虑肿瘤微环境等非肿瘤细胞相关因素。

02 研究方法及结果

本研究提出了一种人工智能组织学预后特征（HiPS）风险评分系统。首先，基于深度学习人工智能对整张病理切片进行定量评估，提取出一种客观的可定量的组织学分级评估。其次，全面评估整个肿瘤微环境，使用一组全面的特征集来评估这些差异变化。第三，将标准的ER、PR及HER2与上述特征整合在一起。HiPS利用美国癌症学会癌症预防研究II（CPS-II）的一个1264例乳腺癌的前瞻性队列进行开发，最终确定26个与预后密切相关的组织学特征，再与ER、PR和HER2的表达状态进行整合。定义一个0-10的“HiPS评分”，得分<3.6的为H1组，得分≥6的为H3组。使用PLCO、TCGA及CPS-3这三个独立的队列进行验证，证实了HiPS的预测性能在不同的队列中是稳定的。

肿瘤微环境的基质和免疫特征具有很高的预后相关性，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的整体密度是最为重要的组织学特征，其对预后的影响略大于癌细胞的密度。核染色质的异质性也是预后的有力预测因子。基质染色的变化是第三大最具影响力的组织学特征。

HiPS评分是一个独立的预后因素，并且与Oncotype DX及MammaPrint复发风险评分密切相关。PAM50基因表达亚型在TCGA中具有显著不同的HiPS评分，基底样亚型和Luminal A亚型分别具有最高和最低的评分（8.05±1.46对比5.64±1.23）。在TNBC中，HiPS评分分布因基因组亚型而异，基底样1型（BL1）和腔面雄激素受体型（LAR）分别得分最高和最低（8.53±1.36对比7.30±1.37）。HiPS评分与TNBC微环境中的免疫细胞浸润呈负相关。最后，使用基因集富集分析（GSEA），发现具有高HiPS评分的肿瘤具有与细胞增殖相关的基因集的上调，以及雌激素反应基因的下调。具有高HiPS评分的肿瘤缺乏有效的CD8+T细胞浸润，而是以无效的B细胞、浆细胞和CD4+T细胞为主的免疫反应。

03 研究结论

该研究利用基于人群的数据集开发并验证了一种综合组织学特征预测乳腺癌预后的多模式评分（HiPS），这是一种对乳腺肿瘤微环境形态引起的生存风险的全面、可解释的评分。HiPS使用深度学习准确绘制细胞和组织结构图，以测量上皮、基质、免疫和空间相互作用特征。将扫描的HE切片信息与ER、PR和HER2相结合，Cox回归建模以最大限度地提高评分系统的可解释性。总之，HiPS是一种经过验证的预后生物标志物，可用于患者预后评估并指导个体化治疗。

主编评语

传统的诺丁汉分级标准将患者组织学特征分为G1至G3级，然而数十年的研究发现，癌症涉及极其复杂的病理学过程，包括炎症微环境、免疫微环境、代谢紊乱、上皮间质转化以及癌细胞的空间密度的变化，组织学分级已经不能满足精准的预后评估。而采用人工智能深度学习对肿瘤微环境的癌症因素及非癌因素进行大数据综合分析，量化不同的生物学现象，并基于较大的人群数据，开发新的人工智能工具，将更好的预测乳腺癌患者结局，避免治疗不足及治疗过度。这个过程中，人工智能捕获了通常不评估的基质、免疫和空间聚类特征，这是病理学专家无法获得的信息，比人类视觉更能定量。

然而该HiPS评分仅能作为非转移性ER+和HER2+癌症生存结局具有有力的、独立的预测指标，而在TNBC中预测效力不足，这可能是组织学特征对不同亚型乳腺癌的预后影响具有差异。未来将是大数据及人工智能的时代，乳腺癌是一个高度异质性的疾病，将多组学特征进行融合分析，将为精准治疗时代注入新的活力。