Cancer Dis：三阴性乳腺癌靶向治疗新突破！BBOX1基因是关键！

导言：三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15-20%，以分化差、侵袭性高、易转移著称。在精准治疗时代，三阴性乳腺癌因无具体的靶点，往往以化疗为主，临床治疗比较棘手。有效的治疗靶点一直是学界的世界性难题。

美国得克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的研究人员在一项新研究中表示，氧敏感酶家族中的一种可以为三阴性乳腺癌（TNBC）提供一个可行的靶点。本周在线发表在《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志上的研究结果，可能会给这部分患者带来希望。三阴性乳腺癌患者没有多少有效的治疗选择，而且往往预后不佳。

TNBC之所以被称为TNBC，是因为它缺乏雌激素受体、黄体酮受体以及促进生长的HER2蛋白的过度表达，占所有乳腺癌的15%-20%。然而，德克萨斯大学病理学系副教授、德克萨斯癌症预防研究所（CPRIT）癌症研究学者张庆（Qing Zhang）博士解释说，TNBC是所有乳腺癌中最致命的一种，5年生存率为77%，而其他类型的乳腺癌5年生存率为93%。

与其他激素受体阳性或HER2阳性的癌症不同，TNBC没有靶向治疗，患者只能依靠手术、化疗和放疗，这些治疗方法的效果不如靶向治疗，而且会损害健康组织。

张的实验室研究癌症是如何在低氧环境中生存的。为了为TNBC寻找可行的药物靶点，张和他的同事将注意力集中在2-酮戊二酸（2OG）依赖性酶上，这是一个由70种酶组成的家族，其中一些酶在细胞中起着氧传感器的作用。为了确定它们在TNBC中的作用，研究人员使用了一个短干扰RNA库（能够关闭特定基因表达的遗传物质片段），分别关闭了不同TNBC和健康乳腺细胞系中依赖于2OG的家族成员。

他们很快将注意力集中到一种特定的2-羟基依赖分子——γ-丁甜菜碱羟化酶1 （BBOX1）上，该分子被称为促进细胞合成肉碱，肉碱是一种在能量代谢中起关键作用的分子。当研究人员关闭负责产生BBOX1的基因时，TNBC细胞停止分裂并最终死亡，但在健康的乳腺细胞系中关闭该基因没有任何效果。

反之亦然：过度表达BBOX1基因会导致TNBC细胞系的广泛增殖。进一步的研究表明，造成这种结果的并不是肉毒碱——这种酶的最终产物。酶本身似乎是TNBC细胞存活和生长的关键。

为了研究BBOX1是如何发挥这种作用的，张和他的同事们寻找这种酶在细胞中与哪些蛋白质相互作用。他们的实验表明，BBOX1独特地与一种名为IP3R3的蛋白质结合，此前的研究已经将这种蛋白质与其他恶性肿瘤联系起来。IP3R3对于帮助线粒体（作为细胞能量来源的细胞器）从糖中提取能量很重要。通过与这种蛋白质结合，BBOX1阻止了它的降解，给TNBC细胞提供生长所需的能量。

另一方面，消除BBOX1有可能阻止TNBC肿瘤的发展。研究人员在老鼠身上证明了这一点，他们给老鼠注射了经过修饰的TNBC细胞，这样BBOX1基因可以被直接关闭，也可以通过给老鼠喂食一种叫做强力霉素的抗生素来关闭。直接关闭这些癌细胞中的BBOX1基因就会停止原发肿瘤的生长。

在另一种模拟乳腺癌生长和治疗的策略中，研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠体内，让TNBC细胞不受抑制地生长成较大的肿瘤。然后，给小鼠注射强力霉素来关闭BBOX1基因。他们发现这些肿瘤停止生长和收缩。

张的研究小组通过给小鼠服用抑制BBOX1的药物，也得到了同样的结果。这些药物能有效地对抗TNBC肿瘤，但对正常乳房组织或整个动物没有负面影响，也没有可检测到的毒性。

张指出，虽然其中两种药物仍在研发中，但其中一种名为米屈肼（Mildronate），已经在一些欧洲国家用于增加组织供氧以治疗冠状动脉疾病。这种或其他BBOX1抑制剂可能最终成为TNBC患者等待已久的靶向治疗。

原始出处：

Chengheng Liao, Yang Zhang, Cheng Fan, et.al. Identification of BBOX1 as a Therapeutic Target in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Discovery July 20, 2020