急性缺血性卒中静脉溶栓治疗现状及展望

1 溶栓治疗的理论基础和时间窗选择

众所周知，决定溶栓治疗成败最为关键的问题是治疗时间窗，即从发病到开始治疗的间隔时间。更重要的是治疗时间窗内缺血部位脑组织是否存在缺血半暗带。

病理生理学研究显示，缺血半暗带即介于梗死灶区和正常区之间的区域。并且该区域的脑细胞存活与否与脑血管流量直接相关，当脑血流量低于 20 mL/(100g·min) 时，脑细胞的氧化代谢受到抑制，神经元之间的电活动停止，形成缺血半暗带 ；当脑血流量低于 10 mL/(100 g·min) 或 12 mL/(100 g·min) 时，ATP 合成终止，离子泵衰竭，脑细胞发生坏死 。并且随着时间的演变，梗死灶会越来越大，而缺血半暗带越来越小。通常认为缺血半暗带存在时间为 6 h 以内，然而 Baron 等  研究发现，缺血半暗带存在时间的范围并不稳定，与脑组织的缺血时间，患者的基础状况，闭塞血管的大小，有无侧支循环，脑组织对缺氧的耐受性等密切相关。并且不同脑卒中个体缺血半暗带的演变也不尽一致。所以强调在 6 h 以内溶栓并不绝对，有些患者可适当超出。这就决定了治疗时间窗存在个体化。

然而如何个体化评估缺血半暗带的存在时间，对于延长治疗时间窗成为当前亟需解决的一个重要问题。早期完成的分别在欧洲和美国进行的 2 项随机对照试验采取基于 MRI 指导的病例选择策略，成功地验证了新型溶栓剂——去氨普酶在治疗时间窗扩展至3~9 h 的疗效。最近发表的 DAWN 和 DEFUS-3研究进一步证实了基于影像筛选进行血管内治疗的可行性和科学性。

目前正在进行的两项研究也是基于影像筛选进行扩大时间窗的静脉溶栓研究
(NCT00887328，NCT02101606)。因而可以预见 ：基于影像筛选 (MRI 灌注或 CT 灌注方法 ) 进行扩大时间窗的静脉溶栓治疗会在不久的将来转化为临床实践，值得期待。

2  超早期溶栓药物

目前我国临床上常用的静脉溶栓药物有尿激酶 (urokinase，UK) 和重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)。随着溶栓药物不断研发，几种新型溶栓药如替奈普酶、瑞替普酶和去氨普酶也开始用于治疗脑梗死的临床研究。以下分别介绍这几种溶栓药物。

2.1 传统静脉溶栓药

2.1.

1 UK 

UK 是目前是我国常用的溶栓药物，它是一种蛋白水解酶，可以裂解血栓表面的纤维蛋白，又可裂解游离于血液中的纤维蛋白，但其影响凝血系统，在临床上诱发出血的潜在危险较组织型纤溶酶原激活剂 (tPA) 及 rt-PA 高，但 UK 价格便宜，易被大多数人接受。

我国的“九五”攻关课题证实UK 作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效和安全
的 。如果严格掌握适应证，该疗法还是较为安全的。静脉溶栓为 (100~150) 万 U。

2.1.2 链 激 酶 (streptokinase，SK) 

SK 具 有 与 tPA相似的溶栓能力，但静脉内应用 SK 治疗卒中危险性大，欧洲链激酶研究 (MASTE)，在 310 例患者给予静滴 SK 组有显著增高早期病死率及出血性改变，并易产生过敏反应 。所以，目前国内外已基本放弃该药的使用。

2.1.3 重组单链型尿激酶原

UK 原能特异地与血栓部位的纤维蛋白结合，引起血栓局部的纤溶现象，而对全身纤溶系统性影响较小，其特殊的血栓专一性可减少全身出血和脑出血风险。此外 UK 原还有抗血小板聚集功能，可防止溶栓后再梗死的形成。

PROACT Ⅱ在美国和加拿大设计随机、对照、多中心临床试验证实，血管内给予 UK 原可明显提高溶栓后 90 d 的临床疗效，但增加了早期症状性颅内出血的概率 。目前缺乏静脉溶栓治疗脑梗死的大型研究。

2.1.4 rt-PA 

rt-PA 是利用重组技术从哺乳动物细胞中和大肠埃希菌中提取出来的纤溶酶元激活剂。美国国立神经疾病和卒中研究所 (NINDS) 于 1995年完成实验证实，rt-PA 溶栓治疗可改善 3~12 个月的神经系统功能 。美国食品药品监督管理局
(FDA) 于 1996 年正式批准 rt-PA 用于症状发作后 3h 内脑梗死的静脉溶栓治疗药物，剂量为 0.9 mg/kg，最大剂量为 90 mg。

基于 ECASS- Ⅲ研究，rt-PA 静脉溶栓治疗时间窗已经扩展至 4.5 h。目前 rt-PA是国际上最常用的脑梗死静脉溶栓药物，循证医学证据充分，为各国指南所推荐。

2.2 新型溶栓药2.2.1 替奈普酶 

替奈普酶与野生型 tPA 的不同之处在于第 103 位和第 117 位氨基酸不同。替奈普酶的优点在于半衰期更长，约 11 220 min，并且与纤维蛋白结合的特异性高于 tPA，对全身纤溶活性的影响较小。早期的研究表明 ：对发病 3 h 内的急性缺血性卒中患者进行替奈普酶及 tPA 对照试验，结论得出 3 个月时改良 Rankin 量表评分与 tPA组差异无统计学意义，替奈普酶的安全性更高 。

0.1 mg/kg，0.25 mg/kg 替奈普酶与 0.9 mg/kg rt-PA 静脉溶栓比较，前者具有更高的血管再通率，并且具有良好的安全性。此外，替奈普酶只需要 1 次团
注药物治疗，临床上更加方便使用。然而，Ⅱ期临床研究并没有证实 0.25 mg/kg 替奈普酶优于 0.9 mg/kgrt-PA 静脉溶栓。考虑到上述研究的缺点就是样
本量小。最近刚刚发表的扩大样本量的 NOR-TEST研究表明，替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓有相似的有效性和安全性，并没有发现替奈普酶的优势。
然而，基于替奈普酶的优势，这个药物值得进一步探讨。

2.2.2 瑞替普酶 

瑞替普酶系单链 tPA 的突变体，全身纤溶活性小于链激酶，但大于 tPA，与纤维蛋白的亲和性也低于 tPA。瑞替普酶与 tPA、替奈普酶一样，可特异地与纤维蛋白结合，此时纤维蛋白对纤溶酶原激活的催化作用迅速增强，而链激酶、UK 都直接作用于纤溶酶原，缺乏特异性。瑞替普酶理论上溶栓治疗效果好于尿激酶和链激酶，而且更为安全 。然而目前缺乏在急性脑卒中方面的研究。

2.2.3 去氨普酶 

去氨普酶是从吸血蝙蝠唾液分离的溶栓药。目前己能通过基因重组制取。动物实验证实，tPA 可能介导细胞死亡 ；相反，去氨普酶的活性有赖于纤维蛋白，不会发生与 tPA 类似的现象。有研究显示，去氨普酶可迟至急性缺血性卒中发
病后 9 h 给药依然有效。并且一些基础研究发现静注 tPA 可促进 NMDA 介导的细胞损伤，增加 NMDA诱导的细胞死亡，而去氨普酶并无这些不利影响。
然而去氨普酶的Ⅱ和Ⅲ研究均没有证实其治疗急性脑梗死的有效性。

3  溶栓治疗的并发症

3.1 出血并发症 

颅内出血是溶栓治疗的常见并发症。如果溶栓过程中突然意识障碍、头痛、恶心呕吐、肢体障碍加重者，应考虑出血并发症可能。通常认为引起出血的一种机制是缺血后血管壁受损伤，当血管再通恢复血流后，会引起血液外渗 ；另外一种机制认为血流再通后灌注压增高以及继发性纤溶亢进及止血、凝血功能障碍有关。

溶栓后出现出血并发症的处理目前尚无统一化标准指南，NINDS(national institute of neurological disorders and stroke)研究推荐的管理措施包括 ：(1) 停止应用溶栓药物。(2) 即刻复查 CT。(3) 查血小板及凝血指标。(4) 可输冰冻血浆或新鲜血浆。(5) 可输 l 个单位血小板。

3.2 再灌注损伤 

静脉溶栓后血管再通，可发生缺血再灌注损伤，目前认为自由基是再灌注损伤的重要原因。因此临床上应用自由基清除剂、神经保护剂可有助于治疗缺血再灌注损伤，但尚无肯定有效。此外积极控制血压可能是合理的，但具体控制范围尚不明确，有待于进一步研究和探讨。

3.3 血管再闭塞 

目前认为 NIHSS 评分再恶化的判定标准是 ：神经系统症状最初改善 2 分后，再次恶化 2 分，或与基线评分比较恶化 4 分 。考虑溶栓后血管再闭塞。其再闭塞率为 10％ ~20％，机制尚不清楚。并且再闭塞后如何处理尚无明确措施，临床个案使用抗凝剂能否预防再梗死尚不清楚，一些研究认为抗凝剂对预防溶栓后血管再闭塞及改善神经功能可能有效 。

4  其他治疗方法

4.1 选择性动脉溶栓治疗 

动脉溶栓方法是经股动脉或颈动脉插管，全身肝素化，借助 DSA 图像示踪，确定闭塞部位后，经微导管接近局部栓子或接触栓子注药，进行超选择性动脉内溶栓治疗。《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南》 指出，对发病 6 h 以
内的脑梗死者，在有经验和有条件的单位可以考虑进行动脉内溶栓治疗研究。对于基底动脉还可适当延长治疗时间窗，基底动脉阻塞者，动脉内给予UK 和 rt-PA，即使发病超过 12 h 仍可能有效。动脉接触溶栓的有效性已被证实不如血管内机械取栓治疗，因而可以作为血管内机械取栓的替代或辅助治疗方法在临床中使用。

4.2 血管内取栓治疗 

血管内取栓治疗与溶栓一样，影响其疗效及安全性最关键的因素仍然是时间
窗。时间窗内越早开通血管，疗效越好，并发症越少。2015 年，5 项随机临床试验 (MR CLEAN、ESCAPE、REVASCAT、SWIFT PRIME 和 EXTEND Ⅰ A) 均 显示血管内取栓治疗对前循环近端动脉闭塞所致急性缺血性卒中有效。

4.3 超声辅助溶栓治疗 

最早描述于 20 世纪 70年代，认为超声的机械性压力波产生的微流动能够
增加药物同栓子的接触，因而有助于血管再通。其后改进采用微气泡辅助超声溶栓。微气泡是由脂质、白蛋白或半乳糖形成外壳，大小为 0.5~5.0 μm。超
声作用下侵蚀栓子表面，降低溶栓阈值。2010 年的荟萃分析认为超声辅助溶栓能够增加血管开通率，并不增加颅内出血的风险 。2017 年发表的目前样本量最大的 NOR-SASS 研究并未证实超声辅助溶栓的益处，因而超声辅助溶栓仍需要进一步临床研究，例如筛选什么样的患者更可能从超声辅助溶栓中获益。

4.4 溶栓药物联合抗栓药物 

为了增加溶栓药物的血管再通率，另一种可能的治疗策略就是联合抗栓药物。ARTIS 研究探讨了阿替普酶联合静脉输注阿司匹林治疗急性脑梗死的有效性和安全性，结果表明，这种联合并未改善 3 个月的转归，且增加了有症状的颅内出血危险。基于同样的理念，阿加曲班联合阿替普酶的研究取得了可喜的结果。ARTSS2 研究表明，阿加曲班联合阿替普酶对于大血管病变的脑梗死患者可以提高开通率，并不增加症状性颅内出血的风险 。然而这个研究样本量
相对较小，值得扩大样本量进一步研究。

5  展望

毫无疑问，静脉溶栓是治疗急性缺血性卒中的有效措施，然而其疗效受到时间窗、药物本身的局限性以及溶栓个体缺血半暗带的持续时间的限制，但随着科技的进步，更特异、更高效、更安全的新溶栓药物的研发并逐步应用到临床实践，以及更加精准评估缺血半暗带影像手段的探索和应用，相信急性超早期溶栓个体会得到更加安全有效的治疗措施。

并且未来急性脑卒中治疗将会是多种药物和多种治疗手段的联合治疗，没有一个单药或治疗手段能治愈所有患者。因此未来脑卒中的治疗挑战在于新的溶栓药的研发，以及确定新药的使用剂量试验研究，以及试图寻找能够借助影像学检查，筛选溶栓治疗可能获益的患者的研究。脑卒中未来治疗还有很长的路要走，并且面临很多挑战。