PAC-1-替莫唑胺联用有望治疗间变性星形细胞瘤
2017-11-29 MedSci MedSci原创
刺激癌细胞自我毁灭的药物已被用于临床试验患有间变性星形细胞瘤（一种罕见的恶性脑肿瘤）和多形性成胶质细胞瘤（一种积极的晚期脑癌）的患者。该阶段Ib试验将确定实验药物PAC-1是否可以安全地与标准脑癌化疗药物替莫唑胺联合使用。该试验被批准用于在一线治疗后已经看到其癌症进展的患者。这是PAC-1单独进行的人体I期临床试验在各种晚期癌症患者中的扩展应用。I期试验旨在测试人类患者新药的安全性。PAC-1是不
刺激癌细胞自我毁灭的药物已被用于临床试验患有间变性星形细胞瘤（一种罕见的恶性脑肿瘤）和多形性成胶质细胞瘤（一种积极的晚期脑癌）的患者。该阶段Ib试验将确定实验药物PAC-1是否可以安全地与标准脑癌化疗药物替莫唑胺联合使用。
PAC-1是不寻常的，因为它能够穿透血脑屏障，对大多数抗癌药物来说是一个巨大的障碍。伊利诺斯大学化学教授Paul Hergenrother说，该药物的靶点是procaspase-3，这种酶在许多癌细胞中被过度表达。他在十多年前发现了pac - 1的抗癌作用。
Hergenrother教授和兽医肿瘤学家蒂莫西·范(Timothy Fan) 在携带有多种肿瘤的宠物狗身上测试了PAC-1的作用，经人类细胞株和动物测试证明是有希望的。
Hergenrother教授说："大多数癌症的procaspase-3水平都升高。"一旦procaspase-3激活，可杀死细胞。"
然而，癌症细胞会破坏这种正常的细胞再循环途径，他说。
他说："PAC-1恢复了procaspase-3的活化，这种酶在癌细胞中升高，可以将癌细胞转移到非癌细胞上。
PAC-1已在骨肉瘤，淋巴瘤，脑胶质瘤与胶质母细胞瘤的宠物狗身上进行了评估。2016年的一项研究发现，PAC-1与多柔比星（一种也用于人类的化学治疗剂）的联合应用，在4例患有淋巴瘤的狗中的肿瘤均减少，6例患有骨肉瘤的狗中的3例肿瘤减少。到目前为止，狗的试验仍在继续，而且发现了PAC-1是安全的，除了偶尔出现的肠胃不适外，几乎没有观察到副作用。最新研究发表在Oncotarget上。
Fan博士说，某些自然发生的癌症的狗可能比其他的人类癌症动物模型更好，因为在许多癌症药物测试模型中使用的老鼠和老鼠必须植入人类肿瘤细胞来模仿特定类型的肿瘤。
"啮齿类动物模型是有限的，但它们仍然有用，"Fan博士说。
狗中的某些癌症在遗传上与人类相似，并对相同的药物作出反应。狗的大小与人类相似，因此可以成为更好的模型来评估药物制剂在肿瘤中的表现。他说："我把那些自发肿瘤的宠物看作是啮齿动物模型的补充，并认识到，并不是所有宠物狗的发现都能与人类相似。"
PAC-1正在进行的晚期实体瘤和淋巴瘤患者的临床试验表明，该药物的耐受性良好，测试剂量高达每天450毫克，医学肿瘤学家Dr Arkadiusz Dudek博士担任Vanquish Oncology咨询委员会主席，该公司为临床试验提供资助。
I期临床试验扩大到脑癌患者将以每天375 mg的PAC-1剂量开始，并将逐渐增加剂量以测试其与标准脑癌化疗剂替莫唑胺组合的安全性，他说。
到目前为止，单独使用PAC-1的临床试验在人体中没有观察到明显的副作用。研究人员报告说，单剂试验的头5个剂量水平的人类患者都没有因为副作用而退出研究。该研究小组不能报告I期临床试验的临床结果，因为这样的试验旨在测量安全性，而不是疗效。
Dudek博士说，手术是间变型星形细胞瘤的一线治疗，其次是替莫唑胺，一种化疗药物，这是少数有效治疗脑癌的药物之一。具有多形性成胶质细胞瘤的人通常进行手术以尽可能多地除去癌组织，随后用替莫唑胺进行放射和口服治疗。
Dudek博士说，在手术中发现和去除所有成胶质细胞瘤癌细胞几乎是不可能的。
他说："多形性成胶质细胞瘤具有沿着大脑内部血管无声传播的特征。"这就是为什么大多数患者在手术和放疗之后很快就会复发的原因。"
接受标准治疗的人胶质母细胞瘤患者的中位生存期约为15个月。胶质瘤试验中的三只狗每天口服PAC-1与替莫唑胺和"根治"辐射。
范博士说，在犬类病人身上使用替莫唑胺通常过于昂贵。他说，狗对联合治疗的耐受性很好，治疗效果也很好。
他说："所有这三只狗至少都有我们所说的部分反应，这意味着肿瘤减少了30％以上。"其中一只狗完全应答，通过连续MRI扫描确定，联合治疗84天后，肿瘤体积减少100％。
Fan说，需要对狗进行更大规模的研究，以确定治疗效果是否一致和重现性，并量化PAC - 1对阳性结果的贡献。
Vanquish Oncology是一家药物开发初创企业，2011年在Hergenrother教授的帮助下从伊利诺伊大学获得了技术许可，并且专注于将PAC-1推向临床。
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好好文章学习了
78
不错的.学习了.谢谢分享!
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