**乳腺癌PI3K抑制剂Alpelisib上市，诺华开启乳腺癌分子分型新时代
2019-08-06 不详 网络
Alpelisib（BYL719）由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray®，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。Alpelisib是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是
Alpelisib（BYL719）由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray®，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。Alpelisib是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂。
诺华宣布了一个振奋人心的三期临床试验结果：在至少一种内分泌治疗失败后的HR+/HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisb+氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍（11.0 个月VS. 5.7个月）。
这是一项入组了572名患者的随机、双盲、安慰剂对照临床III期试验SOLAR-1 (NCT02437318)。受试者患有HR+/HER2-乳腺癌，且在芳香酶基抑制剂治疗中或治疗后乳腺癌进展或复发，其中341名乳腺癌患者携带PIK3CA突变。
在341名携带PIK3CA突变的患者中，169名患者接受了Alpelisb+氟维司群治疗，172名患者接受安慰剂+氟维司群治疗。结果显示，Alpelisb联合氟维司群治疗延长了PIK3CA突变患者的无进展生存期（11.0个月VS. 5.7个月），Alpelisb联合氟维司群的总缓解率优于安慰剂联合氟维司群（35.7% VS. 16.2%）。
针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。
关于靶点PIK3CA：
PI3K是一类异二聚体脂质激酶，由催化亚基和调节亚基组成，所述亚基由独立的基因编码。PI3K是细胞生长、凋亡和转化的重要调节剂。PI3K系列分为三大类（I、II、III），其中IA类PI3K由催化亚基PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kσ和调节亚基p85组成。特别地，PI3Kα因为高频率PIK3CA（编辑PI3Kα蛋白的基因）突变在肿瘤发生中起重要作用。PI3Kα与癌症有关的发现始于一项1995年的基因功能研究，该研究同时发现PIK3CA突变会活化肿瘤。
PI3K的活化导致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）产生第二信使磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）（图2A）。当PI3K被生长因子结合受体酪氨酸激酶（RTK）和PIP3激活后，便产生调节许多细胞功能的各种下游途径，包括参与肿瘤发展的细胞功能（图2B）。图2C展示了PIK3CA的功能结构域及最常见的细胞突变E542K、E545K和H1047R。PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和产生耐药性的最常见原因[4]。
编码PI3Kα的基因PIK3CA作为一种原癌基因在癌症中高频突变，研究表明，平均15%的癌症会发生PIK3CA突变（见表3），其中26%的乳腺癌会发生PIK3CA突变。PIK3CA突变导致PI3K过度活化，促进肿瘤增殖、转移和侵袭，导致不良预后[5]。因此，特异性PI3Kα抑制剂是药物开发的理想目标。
参考文献：
André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, Iwata H, Conte P, Mayer IA, Kaufman B, Yamashita T, Lu YS, Inoue K, Takahashi M, Pápai Z, Longin AS, Mills D, Wilke C, Hirawat S, Juric D; SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940
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