Nature子刊：许大千/吕志民/周钦合作揭示肿瘤细胞防御铁死亡新机制

多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径（尤其是癌细胞），其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

癌症代谢研究的最新进展表明，癌细胞通过调节代谢酶的典型功能，以产生增殖、侵袭和转移所需的基本组分、代谢物和能量。重要的是，癌细胞还赋予了代谢酶在调节许多工具性细胞活动中的非经典功能。

肌酸激酶（CK）、ATP合酶、磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶作为代谢酶是直接负责ATP生成的关键酶。肌酸激酶（CK）负责催化磷酸基从ATP到肌酸的可逆转移，在调节细胞能量稳态中发挥关键作用，由两个亚基组成——肌酸激酶B（CKB）和肌酸激酶M（CKM），前者主要在大脑、平滑肌等组织中表达，后者主要在骨骼肌和心肌中表达。

磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶具有非经典功能，有助于肿瘤生长。肌酸激酶B（CKB）在细胞能量稳态中的关键代谢功能已经被揭示，但其是否也具有促进肿瘤生长的非经典功能尚不清楚。

2023年5月8日，浙江大学转化医学院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心许大千/吕志民团队联合哈尔滨医科大学周钦团队，在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function 的研究论文。

该研究发现并证实了能量代谢的核心酶肌酸激酶B（CKB）能够发挥非经典/非代谢功能，还可以可发挥蛋白激酶功能，通过对谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的磷酸化，抑制肿瘤细胞铁死亡，从而促进肿瘤生长。

受体蛋白激酶的激活在各种癌症中普遍存在，对铁死亡的影响尚不清楚。在这项最新研究中，研究团队证明了胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）信号激活的AKT使肌酸激酶B（CBK） 的T133磷酸化，降低CKB的代谢活性，增加CKB与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的结合。重要的是，CKB作为蛋白激酶并磷酸化GPX4的S104。

GPX4的S104磷酸化阻止了HSC70与GPX4的结合，从而消除了由伴侣蛋白介导的自噬调节的GPX4降解，减轻了铁死亡，促进了小鼠肿瘤生长。

此外，研究团队还进一步发现，GPX4水平与人肝细胞癌标本中CKB T133和GPX4 S104磷酸化水平呈正相关，并与肝细胞癌患者预后不良相关。

总的来说，该研究证明了，胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）在肝细胞癌（HCC）细胞中的激活可增加谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，而GPX4的表达依赖于肌酸激酶B（CKB）的蛋白激酶的活性。CKB通过磷酸化GPX4，阻止其降解，抵消HCC细胞中的铁死亡，从而促进肿瘤生长。

这些发现揭示了肿瘤细胞通过CKB增强GPX4稳定性的非经典/非代谢功能来对抗铁死亡的关键机制，并强调了针对CKB的蛋白激酶活性进行癌症治疗的潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01133-9