Alzheimer‘s & Dementia：血管早期反应基因的参与是轻度认知障碍的典型特征

但目前尚不清楚脑毛细血管的形态学改变是否先于AD的神经变性，或者受到神经变性的影响。在AD认知障碍发生早期检查转录谱，可能会揭示神经变形之前的过程。近日，来自西奈山伊坎医学院的Haroutunian研究团队检查了MCI患者、AD不同严重程度阶段以及健康对照之间，多个大脑区域基因表达变化情况。研究发现，在AD发病前的多个皮质区域以及暴露于轻度间歇性缺氧的成年小鼠中，与脑血管内皮重塑过程有关的蛋白质亚群的基因表达上调。该发现强调了神经血管单元在认知和记忆中的重要性。

1. 缺氧血管早期反应基因的激活是痴呆的前兆

2. 突触标记在阿尔茨海默病神经病理学建立之前减少

3. 缺氧训练诱导成年小鼠的脑血管重塑和人类类似

4. 脑血管重塑是预防痴呆进展的合理机制

图1：蛋白免疫测定的分析结果

与对照组相比，Tau蛋白Thr231磷酸化显著增加（图1A），而PHF1 Ser396/404磷酸化和Tau蛋白水平没有变化。与对照组相比，可溶性Aβx-40和Aβx-42、不溶性Aβx-40和Aβx-42或Aβ低聚物水平没有明显变化。与在MCI中检测到的变化相反，严重AD患者的大脑显示出预期的AD神经病理学标志物的广泛变化。对神经变性的早期标志物的测量显示，在MCI/轻度痴呆组，脂蛋白C-III和A2M的蛋白水平不同（图1B），而在严重的AD中只有A2M和ApoE的蛋白水平不同。在炎症反应中，研究者测量了脑组织匀浆中细胞因子/化学因子蛋白的水平。CCL2/MCP-1、G-CSF和IL-8的水平在MCI/轻度痴呆和严重AD中都与对照组不同，而IL-12B、IL-6和IP-10的水平仅在MCI/轻度痴呆组与对照组相比有独特的不同（图1C-D）。

为了在全基因组范围内研究MCI的转录组情况，研究者使用芯片组分析了12个不同的大脑皮层区域的基因表达变化。血管内皮和炎症相关的GO类别在上调基因中富集，而神经递质释放和突触相关类别在下调基因中富集。缺氧诱导因子、HIF1信号传导和胆固醇生物合成在上调基因中占比过高，而突触相关通路、神经传导和轴突引导在MCI下调基因中占比过高，这些发现表明，在MCI中，促血管生成的血管对缺氧的早期反应标志物和与小胶质细胞/巨噬细胞参与有关的促炎症信号升高，支持血管重塑过程和炎症修复过程激活的合理性。

图2：MCI中的基因表达变化

为了确定轻度缺氧训练（MHT）对小鼠大脑的快速（4天）和持久（14天）的影响，研究者测量了HIF信号通路的表达：PI3K- Akt- mTOR途径、炎症和HIF基因，包括成年小鼠大脑的血管重塑标志物。

图3：MHT对HIF-和InsR-PI3K-Akt- mTOR的快速和持久的影响

与4天的缺氧反应相反，在MHT的14天后，Arnt和Vegfa的基因表达明显下降，表明HIF复合体亚单位基因表达的正常化和对成功训练的适应。

此外，在MHT的14天后，它们与神经元（Ncam1、Snap25）和小胶质细胞（Cx3cr1、Cd59b）标志物聚在一起（图3E）。许多血管特异性基因（Pecam1，Flt1，Icam1）被组织在一个单独的集群中，表现出对MHT的反应下降。

14天的MHT显示抗炎细胞因子的水平下降（图3C），而血管生成因子，粒细胞集落刺激因子的蛋白水平增加。与基因表达变化平行，VEGF蛋白水平在MHT 14天后在额叶皮层明显下降，与MHT的早期增加形成对比（图3A）。