盘点：白血病近期重要研究进展汇总

根据上海CDC(疾控中心)癌症传报系统报告，每10万个15岁以下儿童中，就有4.7人患有白血病。据此推算，全中国每年新增儿童白血病患者约1.4万人，白血病已成为危害儿童健康的重大疾病之一。这里梅斯小编整理了近期关于白血病的重要研究进展，与大家一同分享。

【1】国际合作共同确定了ambiguous谱系白血病患儿的治疗策略

尽管在过去20年里，一直尝试提高ambiguous白血病（ALAL）的定义，但还是缺乏常规治疗指南。IBFM-AMBI2012研究是一回顾性的国际性研究，共囊括233例ALAL患儿。采用生存率统计比之间亚组和治疗类型之间的预后。急性淋巴细胞白血病（ALL）-型初始治疗的患儿的五年无事件存活率（5yEFS）优于采用急性粒细胞白血病（AML）-型或联合型治疗的患儿的5yEFS。如果排除ALL或AML特异性融合基因，CD19pos白血病，采用ALL型初始治疗的5yEFS是83±5.3%，而用AML型和联合型治疗的5yEFS仅0±0%和28±14%。ALL型治疗的优越性在单人种混合表型ALAL（根据WHO和/或EGIL定义）和双线ALAL中均得到证实。推荐大部分ALAL患儿采用ALL型治疗方案，包括CD19pos ALAL患儿。对于少数携带CD19neg的ALAL病例和无其他淋巴瘤特征的ALALs，首选AML型疗法。移植的效果尚无文献记录，可推荐用于对现有治疗反应不佳的患者。

【2】慢性髓系白血病患者停止酪氨酸激酶抑制剂治疗的先决条件及对疾病控制的影响

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)极大的改善了慢性髓系白血病患者的生存率。许多患者实现深入的治疗响应，可考虑TKI治疗中断。近日研究人员就TKI治疗停止的确切条件进行了考察。758名患者参与研究，755人平均随访27个月，6个月MMR率为61%，12个月为50%。371人(49%)在停止TKI治疗后不能实现MMR，4人死于非慢性髓系白血病，13人重新开始TKI治疗。这13人中，6人死于慢性髓系白血病或TKI治疗导致的非慢性髓系白血病不良事件，2人未实现MMR。在405名以伊马替尼作为一线治疗方案的患者中，更长的治疗时间以及更深入的治疗响应是增加6个月MMR率的关键因素，该结果在171名采用其他TKI治疗方案的验证队列患者中得到确证。研究认为对于实现深入治疗响应的慢性髓系白血病患者其主要致病分子标志物无响应率较高，可以停止酪氨酸激酶抑制剂治疗，特别是那些处于长期深入治疗响应的人群，可有效减少治疗的不良反应，降低医疗费用。

【3】微生物信号驱动白血病前期骨髓增生

既往研究显示，tet甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）编码表观遗传修饰酶，其在体细胞中的突变可以推动造血系统恶性肿瘤的发展。在人和小鼠中，TET2缺陷导致造血干细胞的自我更新增加，并具有对髓系谱系的发育偏好。然而，前白血病骨髓增生（PMP）仅发生在一部分Tet2 -/- 小鼠中，以及部分TET2突变的人类中，这表明外源非细胞自主因子是疾病发作所必需的。最近，来自芝加哥大学的研究人员发现，细菌移位和由小肠屏障功能障碍引起的白细胞介素-6产生增加，对于在造血细胞中缺少Tet2表达的小鼠PMP的发展是关键的。此外，在无症状的Tet2 -/- 小鼠中，可以通过破坏肠屏障完整性，或响应全身性细菌刺激物，如Toll样受体2激动剂，来诱导PMP。 PMP可以被抗生素处理逆转，并且在无菌的Tet2 -/- 小鼠中不会发生，这说明了微生物信号在这种病症的发展中的重要性。该研究结果表明，在PMP的发展中需要微生物依赖性炎症，并提供了在Tet2 -/- 小鼠中观察到的PMP发展不一致的机理基础。

【4】Quizartinib单药治疗复发性/难治性FLT3-ITD突变型急性髓系白血病的效果和安全性

一随机的、开放性临床2b期试验，评估quizartinib单药疗法的两种剂量方案治疗既往进行过移植或一次二线补救治疗的复发性/难治性（R/R）FLT3内部串联重复（ITD）突变型急性髓系白血病（AML）患者的疗效和安全性。研究共招募了76位患者，随机予以quizartinib 30mg/日或60mg/日（逐渐增加至60或90mg/日）口服。等位基因频率≥10%定义为FLT3-ITD突变型疾病。。两个治疗臂的CRc率均为47%，与之前采用更高剂量quizartinib的研究报道相近。30mg组和60mg组QTcF＞480msec的发生率分别是11%和17%，QTcF＞500msec的发生率分别是5%和3%；低于既往大剂量quizartinib的研究报道。60mg组的中位OS、CRc持续时间和过渡到移植率均高于30mg组。30mg组和60mg组分别有61%和14%的患者完成剂量递增。在评估剂量下，Quizartinib的高临床活性与既往报道一致，并且安全性提高。一半以上的接受30mg quizartinib治疗的患者需增加剂量，提示可对60mg/日的治疗剂量进行进一步深入研究。

【5】USP22缺陷可通过PU.1依赖性机制阻断髓系分化促进急性髓系白血病的发生

青少年粒单核细胞白血病（JMML）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）常见Ras突变。JMML和CMML患者中分别有10%和50%会转变成急性髓系白血病（AML）。但是，额外事件如何与Ras协作促进上述转变目前基本尚未明确。研究人员意外的发现泛素特异性肽酶22（USP22）——与癌症进程相关的SAGA染色体重组复合物的组成成分——缺乏，会促进表达致瘤KrasG12D/+的小鼠发生AML转变。研究人员还发现USP22可通过正性调节其蛋白稳定性、促进PU.1靶基因的表达来发挥PU.1脱泛素化酶的作用。在USP22缺陷型KrasG12D/+祖细胞中过表达PU.1可恢复其分化能力。本研究结果揭示了USP22在Ras诱导的白血病发生中的作用，为进一步研究USP22的致癌作用提供新的视角。