反复发热4个月，原因竟是此恶魔
2017-12-27 王青青、马玉燕 SIFIC感染官微
2016年2月无诱因出现发热，Tmax 39.8℃，以下午为着。时有腹泻，水样便5-6次/天，不伴腹痛、血便、黑便。无畏寒寒战、恶心呕吐、咳嗽咳痰、尿频尿急尿痛、心慌胸痛、皮疹、关节痛等。
一、病史简介
男性，64岁，江苏人，2016-06-23入中山医院感染病科
主诉：反复发热4月余
现病史：
2016年2月无诱因出现发热，Tmax 39.8℃，以下午为着。时有腹泻，水样便5-6次/天，不伴腹痛、血便、黑便。无畏寒寒战、恶心呕吐、咳嗽咳痰、尿频尿急尿痛、心慌胸痛、皮疹、关节痛等。
外院多次粪常规及粪培养(-)，胸腹盆CT、胃肠镜检查未见明显异常。
予左氧沙星、头孢类（具体不详）抗感染后体温可降至正常，停药后再次发热。2016年6月15日出现左足跟疼痛，伴局部皮疹。为进一步诊治，收住感染病科。
既往史及个人史：无殊。
二、入院检查及诊疗（2016-6-23)
体格检查：
T 38.1℃，P 64bpm，R 18次/分，BP100/50mmHg
两肺未及明显啰音。心率64次/分，律齐，胸骨左缘第三肋间可及III级收缩期杂音。腹软无压痛，肝脾不大，肠鸣音3次/分。左侧足跟内侧红肿，伴触痛。
实验室检查：
血常规：WBC 6.84X10^9/L，N 82.8%，L 9.8%
炎症标志物：CRP 53.3mg/L；ESR 67mm/H；PCT 0.94ng/mL
生化：ALT/AST 24/38U/L，Alb 28g/L，Cr 82μmol/l
T-SPOT A/B：0/0
ASO、肺炎支原体抗体、呼九联、G试验、血隐球菌荚膜抗原：（-）
粪常规：WBC-/HP，吞噬细胞-/HP；粪培养：（-）
痰涂片+培养：（-）
免疫球蛋白：IgG 20.99g/L，IgA 4.86g/L，IgE、IgM（-）
甲状腺功能、肿瘤标志物、自身抗体：均正常。
辅助检查：
胸部CT：两下肺少许慢性炎症及陈旧灶，两上肺胸膜下肺气肿及肺大泡。
左踝关节X线正、侧位：踝关节轻度退变。
双下肢深静脉彩超：双下肢深静脉血流通畅。
心超（6-24）：左房增大伴轻度二尖瓣返流；主动脉窦部及升主动脉增宽，右冠瓣脱垂伴中度主动脉瓣返流。
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，主要表现为反复发热，病程长达4个月，时有腹泻，新近出现左足跟疼痛伴局部皮肤红斑；查体可闻及心脏瓣膜III级收缩期杂音；炎症指标CRP、ESR和PCT均呈中等度升高；胸部CT未见活动性病变；外院腹盆CT也未见异常；心超显示二尖瓣和主动脉瓣有返流，但未见瓣膜赘生物；多次粪培养阴性。氟喹诺酮类、头孢类抗生素治疗有效，但停药后体温反复。疾病诊断和鉴别诊断，考虑如下：
感染性心内膜炎：病灶隐匿而抗生素治疗有效的慢性发热，常需考虑感染性心内膜炎(infective endocarditis， IE) 。尤其是本例患者显示PCT中等度升高（PCT 0.94ng/mL）、体检发现心脏杂音、心超示二尖瓣和主动脉瓣返流，要高度怀疑IE。左足跟疼痛伴局部皮肤红斑，可能是瓣膜赘生物部分脱落导致小动脉栓塞所致。心超显示瓣膜赘生物是诊断IE的重要依据，本例没有显示，可能与经胸超声的敏感性不佳有关，建议行经食道心超（TEE），可提高IE诊断的敏感性。社区获得性IE，最常见病原体为草绿色链球菌群，病史中患者以往采用氟喹诺酮类、头孢类抗生素治疗，体温可以下降，也提示敏感菌引起的感染可能大。
慢性腹泻，功能性肠易激综合症：病史提示，患者发热与腹泻非“同步”，故考虑发热和腹泻可能是两种不同疾病的表现。慢性腹泻是指病程在两个月以上的腹泻或间歇期在2～4周内的复发性腹泻。常见胃肠道疾病引起的慢性腹泻原因，包括胃肠道肿瘤、炎症性肠病、功能性肠易激综合征和功能性腹泻、感染性腹泻（肠结核、阿米巴肠病、慢性菌痢、真菌感染）、药源性腹泻等。本例CEA正常和隐血阴性，外院胃肠镜无异常发现，故肿瘤及炎症性肠病可基本排除。患者多次粪常规和培养阴性，感染因素的可能性也较小。如果发热原因能确定是IE引起，那么慢性腹泻，可考虑为功能性肠易激综合征等原因。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
6-23 考虑社区获得性IE，予“青霉素480万U q6h+阿米卡星0.4g qd”抗感染治疗。
6-25 血培养（6-23送检）：同时二瓶报阳，仪器报警时间为12小时。涂片：革兰阳性球菌。
6-27 腹盆增强CT：脾脏局部梗死，胆囊炎，腹盆腔少量积液，肝及左肾小囊肿。
6-28 体温高峰无明显下降，考虑存在耐药菌感染可能，调整抗感染方案为万古霉素1g q8h+哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h；
6-30 血培养（6-23送检）鉴定及药敏报告：缓症链球菌，药敏报告如下：
6-30 复查心超（心超特需专家）：二尖瓣前叶A1处赘生物形成（大小7*3mm、5*4mm）伴轻度二尖瓣反流；主动脉窦部和升主动脉增宽，右冠瓣脱垂伴中重度主动脉瓣反流。
6-30 考虑感染性心内膜炎诊断明确，根据血培养和药敏结果，换回青霉素抗感染治疗，并缩短给药间隔。具体方案为“青霉素320万U q4h+左氧氟沙星0.6g qd”。
6-30 心外科会诊：建议感染控制后可考虑行二尖瓣、主动脉瓣手术，患者有所顾虑且目前心功能尚可，暂缓手术治疗。
7-1 普外科会诊：目前无腹膜炎症状，脾梗塞无需急诊手术处理。
7-3 血管外科会诊：考虑患者长期卧床，脾梗死，建议低分子肝素抗凝治疗。
7-5 头增强颅MRI：脑内多发血管畸形伴陈旧为主出血及梗死灶机会大，左小脑急性腔梗灶可能。
7-6 患者左足红肿部位形成血肿，并进行性增大。7-8行血肿穿刺并给予加压包扎。送血肿液体微生物检查，后报告为阴性。
7-6 神经内科会诊：考虑脑栓塞后出血可能，建议继续抗感染，病情平稳后行腰椎穿刺、脑脊液检查评估有无颅内感染累及。
7-12 体温开始转平。复查心超：二尖瓣前叶A1处赘生物形成（已机化），余同前。
7-18 腰穿：压力85mmH2O，脑脊液常规生化无明显异常，细菌、真菌涂片均阴性，涂片找隐球菌阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，细菌真菌培养阴性。
7-20 调整抗感染方案为“青霉素480万U q6h+左氧氟沙星0.6g qd”（延长青霉素给药间隔）。
7-21 出院至当地医院继续治疗。
8-16 门诊复查心超：二尖瓣前叶A1赘生物附着（已机化），较前相仿。
2017-12-20 电话随访：当地抗感染治疗2月后停用。目前情况良好，自觉无不适。
治疗后反应——体温变化
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
感染性心内膜炎（伴脑、脾、下肢多部位动脉栓塞）
慢性腹泻（功能性肠易激综合征可能）
诊断依据：
反复发热4个月，炎症指标尤其是PCT升高，不同部位血培养均为缓症链球菌，心超显示二尖瓣赘生物形成，同时伴有多部位（脑、脾、下肢）动脉栓塞表现，青霉素+左氧沙星抗感染治疗有效，故考虑该诊断明确。另患者长期腹泻，粪常规及粪培养阴性，外院胃肠镜无异常，考虑功能性肠易激综合征可能。
六、经验与体会
感染性心内膜炎（IE）是一种严重和比较常见的感染性疾病，发病率1.5至9.6例/10万，病死率25%。危险因素包括人工瓣膜植入、既往发生IE及先天性心脏病，口腔操作、内镜检查等引起菌血症的操作可增加IE发生风险。我国临床医生对本病警惕性不高和认识不足，导致本病的漏诊误诊比较常见。中山医院感染病科在过去两年中收治了不少发热待查患者，发现IE的比例并不低。
典型的IE表现如发热、动脉栓塞、心脏杂音、血培养阳性和心超显示瓣膜累及等表现，临床确诊比较容易。但文献报告，IE患者中仅90%出现发热，85%闻及心脏杂音，25%伴有梗死并发症。另一方面，我国不少临床案例显示，即使出现典型征像，仍有不少临床医生因为缺少警惕性而延误对本病的诊断。广为接受的2000年修正后的Duke标准，2-3套的血培养和心脏超声，成为最重要的IE诊断方法。对于原因不明发热，如果不做血培养、不做心超检查，或虽做心超但检查人员技术不过关，IE的早期诊断只能是空谈。
早期使用敏感的抗菌药物，对改善IE的预后至关重要。同时要求使用杀菌剂和足够的治疗时间。2015年ESC指南建议抗感染疗程，对于天然瓣膜感染者为2-6周，而人工瓣膜则需6周。病原体未明确时，根据既往抗生素治疗史、瓣膜类型及发生IE的场所（社区或医院）、当地耐药情况，经验性选择可能敏感的药物。建议使用青霉素/头孢唑林治疗IE，对于怀疑MRSA感染者予以万古霉素治疗。当血培养提示青霉素敏感（MIC≤0.125mg/l）的链球菌感染时，建议进行4周抗感染治疗，大剂量和短间隔的青霉素治疗是首选方案，同时联合氨基糖苷类抗生素，本例则根据药敏联合左氧沙星。
确诊IE后，需尽早进行手术指征评估。外科手术主要用于避免心衰加重、瓣膜结构不可逆破坏和血栓形成患者。当主动脉瓣或二尖瓣返流引起心功能不全时、无法控制的感染、当瓣膜赘生物>1cm、严重瓣膜狭窄、抗感染治疗后新增赘生物时，需行外科手术治疗。本例内科治疗效果好，赘生物小于1cm，患者惧怕手术，未做手术治疗，也获得了良好效果。
原始出处：
[1]. Ambrosioni J. et al. The Changing Epidemiology of Infective Endocarditis in the Twenty-First Century. Curr Infect Dis Rep， 2017. 19(5)： p. 21.
[2]Habib G. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective (ESC). Eur Heart J， 2015. 36(44)： p. 3075-128.
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