JCI：厦门大学周大旺/陈兰芬揭示调控组织生长与癌变的细胞密度传感器

接触抑制的丧失是致癌过程中的关键步骤。Hippo-Yes相关蛋白（Hippo / YAP）途径是以细胞密度依赖性方式生长的重要调节因子。然而，在这种情况下，Hippo信号如何感知细胞密度仍然难以捉摸。

2023年10月17日，厦门大学周大旺及陈兰芬共同通讯在Journal of Clinical Investigation 在线发表题为“SPTAN1/NUMB axis senses cell density to restrain cell growth and oncogenesis through Hippo signaling”的研究论文，该研究报道了高细胞密度诱导光谱蛋白α链非红细胞1（SPTAN1），一种质膜稳定蛋白的磷酸化，用于募集NUMB内吞衔接蛋白亚型1和2（NUMB1/2），这进一步隔离了质膜中的微管亲和调节激酶（MARKs），并使它们无法进行磷酸化和抑制Hippo激酶无菌20样激酶MST1和MST2（MST1/2）。

因此，WW45与MST1/2的相互作用增强，导致Hippo信号激活，阻断YAP活性，从而抑制细胞接触。重要的是，低细胞密度导致SPTAN1去磷酸化和NUMB细胞质定位，以及MST1/2抑制，从而导致YAP激活。此外，在肝脏中，NUMB和WW45的双重KO导致明显的器官扩大和快速的肿瘤发生。有趣的是，NUMB亚型3和4具有截断的磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域，因此不能与磷酸化的SPTAN1相互作用并激活MST1/2，在肝癌中选择性上调，这与YAP激活相关。因此，该研究发现SPTAN1/NUMB1/2轴作为细胞密度传感器，通过将外部细胞-细胞接触信号与细胞内Hippo信号耦合来抑制细胞生长和肿瘤发生。

多细胞生物中的细胞能够感知细胞间的接触及其密度，以控制适当的组织形态发生和器官大小。当细胞密度增加时，接触抑制可以迫使增殖细胞进入生长停滞状态。当接触抑制被异常调节时，增殖控制的丧失是各种类型癌症发生的关键步骤。尽管细胞连接复合物已被证明在接触抑制中发挥重要作用，但细胞增殖和肿瘤发生的潜在调节机制仍知之甚少。

Hippo通路已被证明通过灭活YAP/TAZ信号在细胞生长的接触抑制调控中发挥重要作用。该通路由核心激酶级联组成，包括哺乳动物中的不育20样激酶MST1和MST2 (MST1/2)，果蝇Hippo的同源物，它们的下游大肿瘤抑制激酶LATS1和LATS2 (LATS1/2)，以及调节因子Sav1(也称为WW45)和Mps one binder 1 (MOB1)。MST1/2磷酸化并激活MOB1-LATS1/2复合物，该复合物随后磷酸化下游效应物YAP及其平行物TAZ，随后它们被蛋白降解或隔离在细胞质中。

在低细胞密度(LCD)和细胞间接触有限的情况下，Hippo信号激活较低，YAP和TAZ主要位于细胞核中，它们与TEAD转录因子相互作用，调节促增殖基因，从而使细胞增殖。相反，在高细胞密度(HCD)和广泛的细胞间接触下，Hippo通路被激活，YAP/TAZ在细胞内保留并降解，导致细胞生长停滞。包括血影蛋白在内的一些分子已被证明可用于粘附或紧密连接，并作为Hippo通路的调节剂。

SPTAN1/ NUMB轴在不同细胞密度下调控Hippo/MST/YAP信号传导（图源自Journal of Clinical Investigation ）

在果蝇和哺乳动物中，NUMB是一种进化上保守的细胞命运决定因子，在分裂细胞中不对称分离，主要通过下调NOTCH信号来决定细胞命运。哺乳动物的NUMB基因在大多数组织中表达，并通过选择性剪接产生4种主要亚型，这些亚型在细胞命运决定中起作用。NUMB内吞接头蛋白异构体1和2(NUMB1/2)具有较长的磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域，通过未知的机制与质膜结合，而NUMB3和NUMB4(NUMB3/4)具有截断、剪接、较短的PTB结构域，主要存在于细胞质中。此外，NUMB缺乏导致前体细胞分化失败，导致许多疾病，包括发育缺陷和癌症。

该研究发现SPTAN1/NUMB1/2/MARK轴是Hippo通路激酶MST1/2的关键细胞密度传感调节因子。SPTAN1根据细胞密度信号调节细胞位置。高密度导致NUMB1/2在膜上隔离MARK激酶，从而激活Hippo激酶MST1/2抑制细胞生长。重要的是，不能与SPTAN1相互作用并激活MST1/2的NUMB 3 /4亚型在癌细胞中主要上调。因此，选择性上调NUMB3/4的表达可能是降低肿瘤抑制因子MST1/2活性的重要机制，在癌症的发生和发展过程中失去了对生长的接触抑制。该研究证明了SPTAN1/NUMB轴在细胞密度传感中的关键作用，揭示了NUMB异构体剪接在细胞接触抑制丧失和癌症发生中的重要作用。

厦门大学生命科学学院助理教授苏冬雪、博士生李玉席、张炜极、高欢、成瑶为该论文的共同第一作者, 合作者厦门大学附属中山医院刘平果教授与厦门大学直属翔安医院彭志海与李文岗教授提供了临床样本支持。厦门大学生命科学学院周大旺教授和陈兰芬教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/168888