Cancer Cell：前列腺癌中基因组大片区域受到表观遗传调控激活

由澳大利亚Garvan医学研究所Susan Clark教授领导的一个研究小组在新研究中揭示：前列腺癌中基因组的大片区域（约达到2%）受到了表观遗传调控激活。这一成果发表在12月13日的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

激活区域包含许多前列腺癌特异基因，例如前列腺癌最常见的标志物PSA（前列腺特异抗原）和PCA3等。直到现在，人们都并不清楚这些基因是通过表观遗传调控。

Clark教授实验室在以往的研究中证实，相似地前列腺癌基因组的大片区域也被表观遗传调控沉默，表明癌症的表观遗传组（epigenome）有结构性重排。

表观遗传学（Epigenetics）是着眼于研究不涉及DNA序列改变，通过影响细胞核内基因组的结构调控基因表达的生物化学改变的一门遗传学科。通过某些分子的附着或脱离准确打开或关闭DNA结构，使得基因在结构打开时表达，结构关闭时沉默。

在表观遗传激活方面，新研究表明，一种称为“甲基化”的表观遗传过程往往可通过改变基因起始位点来激活基因，从而推翻了当前流行的教条——DNA甲基化只能够沉默基因。

这些研究结果总的来说对于癌症的诊断和治疗具有广泛的影响，包括以表观遗传为基础的基因治疗，因为它们需要靶向的是基因的某些区域，而非单个的基因。

博士生Saul Bert和Clark教授利用来自前列腺癌细胞的基因表达谱数据和全基因组测序技术，确定了前列腺癌中表观遗传激活的基因组部分区域。随后他们调查了激活背后的机制。

DNA是由称作“碱基对”的核酸构件组成，具体来说就是鸟嘌呤-胞嘧啶（GC）和腺嘌呤-胸腺嘧啶（AT）。不同于基因组的其他部分，在基因组起始位点附近有一些高密度成簇的CG 碱基对。这些CG簇，被称作“CpG岛”，甲基化作用就发生在这一区域。

“当我开始博士研究之时，我们想看看是否CpG岛的甲基化丧失会引起癌症中的基因激活，” Saul Bert说。

“我们采用全基因组方法，检测了包括CpG岛在内的所有基因转录起始位点。我们所看到的让我们感到非常惊讶，基因在超甲基化（hypermethylated）位点激活，这违背了当前的认知。”

“在实验室我们继续证实，如果甲基化非常接近转录起始位点的CpG岛，那么有可能会开启基因。”

“虽然认识到甲基化可以触发基因激活，代表了思维模式的一种转变。我们还发现了前列腺癌基因组中一些包含多基因家族、肿瘤相关基因、microRNAs和癌症生物标记物的区域，这同样相当重要。这些区域可通过重要的表观遗传重塑被同时开启。

“在这项研究中，我们鉴别了35个区域，包括251个基因。尽管这些基因可能看起来功能上不相关，它们在癌症基因组中的协调调控表明，表观遗传“主控制因子”的存在可以开启或关闭非常大的DNA区域。”

项目领导者Clark教授认为，这项研究对于我们了解诊断测试和化疗具有重大的影响。

“我们在前列腺癌中看到的将适应于其他癌症。最大的新发现是揭示了癌症中邻近基因同步协调激活的方式，” Clark教授说。

“表达增加不仅是由于基因扩增，现在我们知道还可归因于癌症基因组的结构改变。”

“我们需要更深入了解这一过程，以确定旨在促进基因激活，而非抑制癌基因表达的当前表观遗传疗法的影响。”

DOI:10.1016/j.ccr.2012.11.006
PMC:
PMID:

Regional Activation of the Cancer Genome by Long-Range Epigenetic Remodeling

Saul A. Bert, Mark D. Robinson, Dario Strbenac, Aaron L. Statham, Jenny Z. Song, Toby Hulf, Robert L. Sutherland, Marcel W. Coolen, Clare Stirzaker, Susan J. Clark

Epigenetic gene deregulation in cancer commonly occurs through chromatin repression and promoter hypermethylation of tumor-associated genes. However, the mechanism underpinning epigenetic-based gene activation in carcinogenesis is still poorly understood. Here, we identify a mechanism of domain gene deregulation through coordinated long-range epigenetic activation (LREA) of regions that typically span 1 Mb and harbor key oncogenes, microRNAs, and cancer biomarker genes. Gene promoters within LREA domains are characterized by a gain of active chromatin marks and a loss of repressive marks. Notably, although promoter hypomethylation is uncommon, we show that extensive DNA hypermethylation of CpG islands or CpG-island borders is strongly related to cancer-specific gene activation or differential promoter usage. These findings have wide ramifications for cancer diagnosis, progression, and epigenetic-based gene therapies.