ADA 2014：糖尿病治疗新药进展

AHSCT治疗T1DM全球经验,我国研究撑起半壁江山

D'addio报告了基于全球3项研究[波兰华沙医科大学(n=24)、我国南京鼓楼医院朱大龙教授研究组(n=13)、上海瑞金医院宁光教授研究组(n=28)]的综述，反映了国际非清髓性自体造血干细胞移植(AHSCT)治疗新发1型糖尿病(T1DM)的当前经验。

研究者使用环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)对患者进行非清髓性预处理后，将预先采集冻存的造血干细胞(HSC)回输，随访48个月。在治疗后6个月，59%的患者停用胰岛素;在随访结束时，仍有32%的患者维持不用胰岛素;对治疗有反应的患者血糖代谢状态和β细胞功能改善。不良反应发生率较高，提示AHSCT应用于严格选择的患者，并需要开发基于HSC、更安全的治疗。

专家评论

朱大龙教授在接受记者现场采访时谈到，AHSCT治疗T1D全球仍处于探索阶段，目前有较详细资料可查的只有4个中心(巴西、波兰、南京鼓楼医院、上海瑞金医院)。由于AHSCT需要免疫清除，患者耐受性和接受度较差，鼓楼医院近年已改作一级亲属骨髓间充质干细胞移植或脐血间充质干细胞移植。间充质干细胞免疫原性低，不需做免疫清除，且对早期患者免疫调节功能更好，一旦技术成熟，将取代AHSCT。我国实践经验表明，多数患者胰岛素减量、血糖波动减少，且安全性良好，迄今未发生严重不良反应。远期随访则要注意肿瘤发生率是否增加。

老药新用，一种NSAID的“跨界演出”

100年前，非类固醇类抗炎药(NSAID)已被证实能降低血糖。近年来，炎症在胰岛素抵抗发生过程中的作用成为研究热点。抗炎药能成为降糖药吗?它究竟作用于胰岛素“一生”中的哪个环节?

美国的Kim用一项随机、单盲、安慰剂对照试验回答了这一问题。41例有胰岛素抵抗的非糖尿病患者接受salsalate或安慰剂治疗4周，salsalate显着改善了空腹血糖，并降低了空腹甘油三酯水平，但未改善餐后血糖。研究者发现，Salsalate并不影响胰岛素抵抗程度，也不增加胰岛素分泌率，但显着降低了胰岛素清除率，从而揭示了salsalate降糖的“秘密”。

新靶点新药物：糖尿病治疗“明天会更好”

当天另外6名学者的报告则介绍了数种尚处于动物试验或早期临床试验阶段、但预计有良好临床前景的化合物。它们作用靶点和机制各异，几乎都显示出在降低血糖的同时不增加低血糖发生的优势。

ImegliminImeglimin(IME)：IME是glimin类新药的代表，可改善靶器官(肝脏、肌肉、胰腺)线粒体功能。法国的Hallakou-bozec报告了一项在高脂高蔗糖饮食(HFHSD)小鼠中进行的研究。IME(200mg/kg，bid)治疗6周显着改善了小鼠的高血糖和葡萄糖耐量，增加胰岛素分泌，恢复肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性，并减轻了肝脂肪变性。

德国的Roden则报告了在30例2型糖尿病(T2DM)患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。患者经IME(1500 mg，bid)治疗1周后，胰岛素总分泌量、第一时相分泌量(+110%，P=0.034) 和第二时相分泌量(+110%，P=0.034)均显着增加，β细胞功能改善。

TTP399：美国的Valcarce报告了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。T2D患者在稳定二甲双胍基础上，接受安慰剂或3种剂量(400 mg bid、800 mg qd、800 mg bid)TTP399 [肝脏选择性葡萄糖激酶激活物(GKA)]治疗6周。结果表明药物安全性和耐受性良好，患者低血糖事件率及严重程度不高于安慰剂组，且空腹甘油三酯、胆固醇、乳酸、胰岛素水平亦未升高。TTP399各剂量组患者日均血糖水平都有下降;特别是在二甲双胍“良好控制”的人群(基线HbA1c<7.5%)中，TTP399 能进一步降低血糖至接近正常且未产生低血糖。

KBP042：Hjuler报告了KBP042[一种胰淀素(amylin)和降钙素(calcitonin)双重受体激动剂]治疗肥胖大鼠的研究结果。10只肥胖大鼠随机接受生理盐水(对照组)及不同剂量的KBP042(治疗组)，并在两个高剂量组(5.0 μg/kg、10.0 μg/kg)予严格同等饲养大鼠作配对对照。研究者发现，治疗组大鼠出现剂量依赖且持续的减重，并且内脏和皮下脂肪沉积显着减轻，较大剂量组还出现显着的糖耐量改善，研究者称“KBP042满足了治疗肥胖和2型糖尿病大鼠的一切条件”。

FGF21类似物：Calle报告了一项随机、安慰剂对照试验，超重/肥胖的T2D住院患者接受静脉注射安慰剂(n=8)或PF-05231023[一种长效成纤维细胞生长因子(FGF)21类似物]5、25、100或140 mg(每组n=10~12)，每周2次，连续25天。PF-05231023组患者血脂指标显着改善、体重减轻;血糖有轻度下降趋势，但未达到统计学显着性。药物安全性和耐受性良好。研究者称PF-05231023有望用于治疗血脂异常、肥胖甚或T2DM。

XMetA：Zhao在6只糖尿病恒河猴中初步验证了XMetA[一种全人源化 IgG2型胰岛素受体激活物]的疗效和安全性，发现其有效降糖而不引起低血糖，有望作为依赖每天胰岛素注射治疗患者的替代选择。