Oncogene：肿瘤组织原来是这样“招兵买马”的！
2019-04-21 Michael 转化医学网
血管生成对癌症的增殖和转移至关重要。然而，抗血管生成剂仅具有微弱的治疗疗效。先前的研究表明，microRNA（miR）-200家族通过调节肿瘤血管生成抑制肿瘤细胞的转移，但潜在的分子机制尚未阐明。来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心研究人员使用整合的生物信息学方法，发现作为RNA结合蛋白（RBP）的QKI蛋白是miR-200b内皮靶标，其在肺癌肿瘤微环境中的研究尚未得到详尽的研究。此
血管生成对癌症的增殖和转移至关重要。然而，抗血管生成剂仅具有微弱的治疗疗效。先前的研究表明，microRNA（miR）-200家族通过调节肿瘤血管生成抑制肿瘤细胞的转移，但潜在的分子机制尚未阐明。来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心研究人员使用整合的生物信息学方法，发现作为RNA结合蛋白（RBP）的QKI蛋白是miR-200b内皮靶标，其在肺癌肿瘤微环境中的研究尚未得到详尽的研究。此次，由Chad V. Pecot博士领导的研究团队证实， QKI通过稳定细胞周期蛋白D1（CCND1）mRNA来促进EC G1 / S细胞周期转变和增殖进而支持肿瘤内皮细胞发挥作用。纳米颗粒介导的RNA干扰内皮QKI表达和palbociclib阻断CCND1功能均可有效抑制肿瘤转移，同时显着影响肿瘤脉管系统。这一研究发表于最新的《Oncogene》。
这项研究有助于解释肿瘤是如何招募为其生长提供燃料的血管以及肿瘤扩散的相关途径。在Oncogene杂志上，这项项目研究人员还报告说，他们在这些研究结果的基础上发现了阻止血管生长的潜在治疗策略。UNC Lineberger的医学博士Chad V. Pecot表示“我们发现了一种阻止肿瘤血管生成的潜在新途径，同时这一抑制方法可以有效阻止癌症在体内扩散”。
图：QKI信号通路
此前，Pecot的实验室发现用一种称为microRNA 200家族的分子家族进行治疗会抑制肿瘤血管的发展。在他们的新研究中，研究人员在肿瘤内皮细胞中观察到较低水平的microRNA 200表达量，这一发现可以解释为什么癌症组织中的血管“疯狂生长”。北卡罗来纳大学医学院遗传学系研究生Salma Azam表示， “他们观察到，与健康组织中的内皮细胞相比，microRNA 200在肿瘤内皮细胞中的表达较低，他们假设microRNA 200对促进癌症血管生长的基因具有很强的抑制作用，并对这一假设进行了验证”。
图：miR2000与QKI相对表达的关系
研究人员发现，在正常条件下为了防止一些不必要的血管生长，microRNA 200阻断了细胞内一种基因的表达，这种基因可以编码一种称为QKI的蛋白质，其与血管生长有关，这是由于QKI蛋白参与促进血管内皮细胞的分裂。具体而言，QKI有助于促进编码细胞周期蛋白D1的基因的表达，细胞周期蛋白D1有助于驱使细胞从静止期进入细胞分裂期。在肿瘤内皮细胞中，由于microRNA 200表达水平较低，因此肿瘤内皮细胞可以产生更多的QKI，从而促进细胞分裂。
图：palbiociclib 的治疗效果
Salma Azam表示“细胞周期蛋白D1对于促进细胞周期从G1期进展到S期至关重要”。Chad V. Pecot和他的团队使用多种方法研究了在转移性肺癌小鼠模型的肿瘤血管系统中抑制该通路所带来的治疗效果。他们使用纳米颗粒向细胞内递送小干扰RNA（siRNA）和microRNA 200以降低QKI的表达。同时，他们使用palbociclib（一种被FDA批准用于晚期乳腺癌的药物）来阻断细胞周期蛋白D1的表达。他们的研究结果证实这些潜在的治疗手段均具有抑制癌症转移和改变肿瘤血管系统的疗效。研究人员表示，他们接下来的工作是设计适合人类患者使用的miRNA递送系统同时研究这一治疗方案的可行性。
原始出处：
Azam SH，et al.Quaking orchestrates a post-transcriptional regulatory network of endothelial cell cycle progression critical to angiogenesis and metastasis.Oncogene. 2019 Mar 27.
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