名家论道：郭宇教授：早期HR+乳腺癌内分泌治疗时长的选择
2017-11-20 佚名 肿瘤资讯
1970年，他莫昔芬的问世，标志着内分泌治疗时代的到来。自此，辅助内分泌治疗成为早期HR+乳腺癌治疗的主要选择方案，与此同时，如何选择辅助内分泌治疗的治疗时长仍旧存在争议。一项Meta分析显示，5年他莫昔芬辅助治疗在最初的15年之内可将乳腺癌复发风险降低39%，死亡风险降低30%。但是，仍有50%的患者完成5年内分泌治疗后复发转移。因此，对于是否可延长内分泌治疗时间，从而降低乳腺癌患者的复发转移率
1970年，他莫昔芬的问世，标志着内分泌治疗时代的到来。自此，辅助内分泌治疗成为早期HR+乳腺癌治疗的主要选择方案，与此同时，如何选择辅助内分泌治疗的治疗时长仍旧存在争议。一项Meta分析显示，5年他莫昔芬辅助治疗在最初的15年之内可将乳腺癌复发风险降低39%，死亡风险降低30%。但是，仍有50%的患者完成5年内分泌治疗后复发转移。因此，对于是否可延长内分泌治疗时间，从而降低乳腺癌患者的复发转移率，延长生存时间成为了目前研究的热点。
2003年，MA.17临床试验公布了5年他莫昔芬治疗后延长5年AI（来曲唑）治疗对比5年他莫昔芬治疗的研究结果。该试验共入组5187例患者，中位随访2.4年。试验期间，共有207例患者出现局部或远处复发转移或对侧发生乳腺癌，其中延长内分泌治疗组占75例，对照组占132例。4年无病生存率分别为93% vs 87%（p≤0.001），但总生存率无明显差异（p=0.25）。延长内分泌组副反应较对照组发生频繁，如潮热、关节炎、关节及肌肉疼痛，阴道异常流血情况发生较少，二者之间无明显统计学差异。在第一次行数据分析后，独立安全数据和安全监测委员会建议终止试验并将结果进行汇报。
奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组在ABCSG 6a关于延长内分泌治疗的研究中，将在ABCSG 6临床试验5年内分泌治疗后延长2年阿那曲唑治疗获益者中分成两组，一组继续行3年阿那曲唑治疗，另一组则终止治疗，结果显示延长内分泌治疗可使乳腺癌患者获益。
aTTom试验入组了6953例乳腺癌患者，完成5年他莫昔芬治疗后随机接受5年他莫昔芬延长治疗或终止内分泌治疗。在2008年ASCO会议上，该试验组织者进行了第一次汇报，二者之间并无明显差异（RR=0.94，95%CI： 0.81-1.09；p=0.4 ）。但在经过随访9年后发现延长5年他莫昔芬治疗可明显降低乳腺癌复发（28% vs. 32%；p=0.003 ）。但同时也发现，延长他莫昔芬治疗组中患子宫内膜癌发生率明显增高（102 vs. 52，p＜0.0001）。
ATLAS试验同样旨在探索将他莫昔芬治疗时间延长至10年是否可使HR+乳腺癌患者获益。2013年该试验在柳叶刀杂志上进行了报道，6846名患者中，3428名患者行10年他莫昔芬治疗对比3418名患者行5年他莫昔芬治疗，复发率明显降低（p=0.002），乳腺癌死亡率及总死亡率也均明显降低（p=0.01）。该试验发现在前10年雌激素受体阳性乳腺癌患者出现不良预后尚不明显（复发率：5-9年：0.90 [95%CI：0.79-1.02]；10年及以后：0.75 [0.62-0.90]；乳腺癌死亡率：5-9年：0.97 [0.79–1.18]；10年及之后：0.71 [0.58-0.88]）。5-14年间，他莫昔芬10年组复发风险较他莫昔芬5年组降低（21.4% vs. 25.1%），绝对死亡率降低了2.8%。由此可以看出10年他莫昔芬治疗对于HR+阳性患者来说，可使复发及死亡风险降低，这一效应尤其在10年之后更为显着。
2016年ASCO会议上，MA. 17R临床试验的报道成为会议的亮点，它是首个关于将AI治疗时间延长至10年的研究。在1918例患者中，959例患者行5年来曲唑延长治疗，另外959例患者作为对照组行5年安慰剂治疗，中位随访6.3年后发现来曲唑组中有67例患者乳腺癌复发，安慰剂组中有98例复发，两组中各有100例患者死亡。5年DFS两组具有显着差异（来曲唑组95% vs. 安慰剂组91%，p=0.01），延长来曲唑治疗可明显降低对侧乳腺癌年发病率（0.21% vs . 0.49%，p=0.007），两者在总生存率和副反应方面无明显差异。随后DATA这项多中心III期临床试验将1912例接受2-3年他莫昔芬治疗后的乳腺癌患者随机接受3年或6年阿那曲唑治疗进行对比，旨在MA. 17R的基础上验证是否需要延长内分泌治疗。研究结果不支持在完成内分泌5年治疗后继续延长5年AI治疗。但是对于特定患者群（淋巴结阳性）可考虑延长5年内分泌治疗。
IDEAL临床试验将1824例绝经后HR+早期乳腺癌患者在完成5年内分泌治疗后随机继续接受2.5年来曲唑治疗或5年来曲唑治疗。随访6.6年后发现两者之间并无明显差异。因此，关于前者所说的继续延长5年内分泌治疗相较于仅延长2.5年治疗并无明显优势。副作用方面，5年组共有643例患者报告出现不良反应，2.5年组有640例患者报告出现不良反应。在5年组中，有177例患者在最初的2.5年由于副反应而终止了来曲唑治疗，继续延长治疗后仅有29位患者出现因副反应而终止治疗。NSABP-B42临床试验同样提出在行5年内分泌治疗后继续5年来曲唑治疗，DFS以及OS均无明显获益（DFS：HR=0.85，95%CI：0.73， 0.999？ P=0.048；OS：HR=1.15，95%CI：0.92， 1.44；P=0.22）。
2017年ASCO会议壁报报告了SOLE临床试验，这项临床试验比较连续5年来曲唑和间歇服用来曲唑（前4年仅在前9个月服用来曲唑，第5年则12个月均服用来曲唑）的治疗效果，结果二者之间并无明显差异。
从上述几项研究我们可以看到，在完成5年内分泌治疗后继续延长内分泌治疗的确可以降低复发几率，但是如何把握时间长度，寻求一个最适宜的内分泌治疗时间仍未能达成共识。并且，内分泌治疗所产生的副反应对患者造成的影响也是我们不能忽视的问题。如何权衡治疗效果以及副作用之间的关系，优化治疗方案是我们努力的方向。
专家简介：
郭 宇教授
宁波市第一医院甲状腺乳腺外科科主任、主任医师、硕士研究生导师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员、浙江分会常委
浙江省中西医结合学会乳腺专业委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺专业委员会委员
浙江省抗癌协会甲状腺专业委员会委员
浙江省医学会甲状腺专业委员会委员
宁波市医学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
宁波市医学会甲状腺专业委员会副主任委员
宁波市中西医结合甲状腺乳腺专业委员会副主任委员
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