蹊跷！病理诊断为血色病 基因检测却不支持
2018-12-12 辛永宁 柏愚 消化科病例分析:入门与提高
28岁男性，7年前体检时发现脾大，病毒阴性，因此未进行治疗。1年多前发现目黄，未找到黄疸的原因。发病期间，患者偶感乏力、肝区不适，血清总胆红素一般多波动在30～60μmol/L之间。10个月前，前往北京某三甲医院就诊，并进行肝活检，仍未找到病因。更为蹊跷的是，再次前往医院就诊，病理检查提示血色病，但HFE基因检测不支持。该年轻男性究竟为患上了何病？
28岁男性，7年前体检时发现脾大，病毒阴性，因此未进行治疗。1年多前发现目黄，未找到黄疸的原因。发病期间，患者偶感乏力、肝区不适，血清总胆红素一般多波动在30～60μmol/L之间。10个月前，前往北京某三甲医院就诊，并进行肝活检，仍未找到病因。更为蹊跷的是，再次前往医院就诊，病理检查提示血色病，但HFE基因检测不支持。该年轻男性究竟为患上了何病？
患者，男性，28岁，未婚。主诉:脾大7年余，目黄1年余。
入院情况:患者于7年前在当地某医院体检时，发现脾大，肝光点密集，查病毒标志物阴性，未在意，也未曾治疗。1年多前发现目黄，就诊于某医院，检查总胆红素升高(具体数值不详)，未明确黄疸原因，给予退黄、保肝(口服中药，具体不详)等支持对症，黄疸有所下降，但仍高于正常，仍有脾大。10个月前，就诊于北京某三甲医院，并进行肝活检，仍未明确诊断，给予中药汤剂退黄治疗。发病期间，患者偶感乏力、肝区不适，血清总胆红素一般多波动在30～60μmol/L之间，最高达120μmol/L。为求进一步诊治来我院。患者自发病来，精神尚可，无发热、头晕、头痛，无胸闷、心悸、气短，偶感乏力、肝区不适，无皮肤瘙痒及色素沉着。饮食及夜间睡眠尚可，小便黄，大便基本正常。
患者既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病病史，无急性传染病史。无输血史，否认中毒史，无过敏史。家族史及个人史:无特殊。入院查体: T 37.0℃，P 72次/分，R 18次/分，BP 120/60mmHg，一般状况尚可，全身皮肤黄染不明显，未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及。巩膜轻度黄染，双侧甲状腺未触及肿大。心肺无异常。腹部平坦、对称，无静脉曲张及胃肠蠕动波，未见脐疝。腹软，无压痛及反跳痛，Murphy征(－)，肝颈静脉回流征(－)。腹部未触及肿块。肝脏肋下未触及，脾肋下未触及。液波震颤(－)。叩诊呈鼓音，移动性浊音(－)，肝区叩击痛(－)，双肾区叩击痛(－)。肠鸣音正常。双下肢未见水肿。
入院检查: TBIL 59.1μmol/L、DBIL 14.0μmol/L、IBIL 45.1μmol/L、ALT 29.0U/L、AST 20.0U/L、ALP 51.0U/L、GGT 15.0U/L、ChE 6307.1U/L、TP 73.9g/L、Alb 50.8g/L、Glo 23.1g/L、Glu 5.3mmol/L。肾功能、电解质均正常，肿瘤标志物阴性，血常规: WBC 6.0×109/L、RBC 5.17×1012/L、Hb 161g/L、网织红细胞正常。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物均阴性，HIV、RPR阴性。血清铜、铜蓝蛋白、磷均正常。尿、便常规未见异常;腹部彩超:①脾大;②肝脏弥漫性损害。X线透视:左侧肋膈角轻度粘连。胃镜:浅表性胃炎。
初步诊断:黄疸原因待查?
肝功能异常的原因很多，最常见的原因为病毒性肝炎，很多患者起始并没有自觉症状，只是在查体的时候，发现巩膜黄染、肝脏肿大、肝区叩击痛阳性等，但病原学的检查是诊断的重要手段。当病原学检查全部为阴性时，应进一步考虑其他疾病。
鉴别诊断:黄疸可以分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸、先天性非溶血性黄疸。
黄疸的鉴别诊断与其他疾病一样，需要有详细的病史、体检以及其他辅助检查资料供综合分析。本例患者是以非结合胆红素升高为主，主要考虑是否有溶血性黄疸，但此患者血色素正常，网织红细胞正常，没有贫血的症状，基本除外溶血性黄疸。在先天遗传性疾病中，以非结合胆红素升高为主的，首先要想到Gilbert综合征。此病系遗传性或获得性葡萄糖醛酰转移酶活力不足所致。遗传性患者的家族中约1/4～1/2成员发生黄疸，长期不愈，血清中胆红素大多波动在17.1～102.6μmol/L之间，此类患者一般不会出现肝脾大。此例患者有明显的脾大，没有家族史，不太符合，可能性不大;在代谢性疾患中，较为常见的为肝豆状核变性，它是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍所引起的全身性疾病，临床主要有肝脏损害、锥体外系与角膜色素环的表现，血清铜及铜蓝蛋白的检测对于本病的诊断具有很重要的意义。此患者血清铜及铜蓝蛋白未见明显异常，故可以排除;还有一种是罕见的先天性铁代谢异常疾病，为血色病。本病初发病于20～30岁，男女比例为10∶1，本病为一慢性疾病，多隐匿发病，偶发现于肝活检或血清铁测定中。可表现为肝硬化、皮肤色素沉着、糖尿病、脾脏肿大等，黄疸多为轻度黄疸。此例患者有轻度黄疸，而且脾大，是否考虑此种疾病呢?此例患者病原学检查均为阴性，临床表现与病毒性肝炎也不符，患者亦没有长期服用肝损害药物的病史，基本可以排除药物性肝病;患者没有酗酒史，酒精性肝炎也基本可以除外;尽管自身免疫性疾病也可以造成长期胆红素升高，但在肝酶学指标上应该表现为ALP、GGT升高，此患者肝酶学指标正常，此种疾病的可能性也不大;肝内外胆管阻塞，如胆总管结石或肿瘤等疾患，也可表现为胆红素升高，但是以结合胆红素为主，超声也应该有肝内外胆管扩张，此患者显然不考虑，可以排除;患者没有毒物接触史，故中毒性肝炎的可能性不大。因此，此例患者黄疸升高的原因可能不是一般的常见疾病所引起，考虑到患者才28岁，发现脾大7年余，目黄1年余，起病时间应该很早，这种青少年起病的疾病是否与遗传或代谢有关呢?继续查血清铁，并行肝脏穿刺病理结果，因为肝活检对于血色病的诊断具有很重要的意义。
诊疗经过:为了尽快明确黄疸原因，入院当日下午在超声引导下，进行肝脏穿刺术，术中顺利。取肝脏组织2条，长2cm，用10%福尔马林溶液固定，送中日友好医院病理科做病理检查。
患者入院后病情平稳，除巩膜轻度黄染外，无明显不适感觉。中日友好医院病理回报:血色病［铁沉积(++++)，纤维化相当于S2］。为了进一步明确，取血再送中科院基因研究所行基因检测，基因检测结果回报:
HFE检测基因位点:
1.HFE第846位碱基 正常: TGC 变异: TAC
2.HFE第187位碱基 正常: CAT 变异: GAT
基因测序分析结果:
1. HFE第846位碱基区域，测序结果为ACGTGC，患者此处位点与正常人一致(TGC)。
2. HFE第187位碱基，测序结果为CATGAG，患者此处位点与正常人一致(CAT)。
根据肝脏穿刺病理结果，患者可以诊断为血色病，但HFE基因检测不支持，查阅相关文献，原发性血色病有90%病例存在HFE基因突变，此患者可能属于其余10%阴性病例。因此该患者诊断已明确，但是从资料上看，一般的血色病多出现皮肤黏膜色素沉着，肝脏肿大，为何此例患者不明显，只有脾脏大、轻度黄疸呢?资料统计显示，按照临床表现症状的百分率，从高到低依次为:肝硬化91.3%、皮肤色素沉着90.0%、糖尿病76.2%、脾大50.0%、心脏病36.7%、胃肠道症状36.5%、腹水35.0%、神经症状35.0%、精神症状30.0%、性功能不全24.0%、黄疸13.5%。所以一种疾病常见的临床表现不一定在某一个患者身上都能尽现出来，也不是每一种疾病的表现都十分典型，这就是疾病的复杂性、疑难之处。此例患者表现为脾大、黄疸，正是同一疾病的不同的临床表现，即个体化差异。此例患者为原发性血色病，也没有贫血，最适合静脉放血疗法，诊断明确后，即给予静脉放血400ml。之后患者由于路途不方便，总共静脉放血治疗3次。电话随访，目前患者无不适感觉。
最终诊断:血色病。
文献复习:血色病为一种罕见的先天性代谢缺陷病，由于组织中铁的沉积过多，引起不同程度的基质细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能障碍，而发生的全身性疾病。血色病分原发性和继发性两类。原发性血色病是一种隐性遗传性疾病，男性多见。继发性血色病主要由于严重的慢性贫血(重型β海洋性贫血和再生障碍性贫血)、长期大量输血(一般在输血100次以上)以后，造成体内铁贮积过多所致;也有少数病例因多年摄入大量药物性铁或饮食中的铁后发生。相当多的患者嗜酒，某些酒中铁含量较高，酒精又能刺激铁的吸收，长期酗酒者肝功能损害也能增加铁的吸收。由于患者体内许多组织中铁的沉积过多，加上纤维组织增生，以致损害脏器的功能。临床多表现为皮肤色素沉着、肥大性肝硬化和肝功能不正常、糖尿病、脾大、心功能紊乱和男性性功能不全等。由于约有50%～90%患者黑色素沉着，皮肤呈青铜色，而且常有糖尿病的表现，所以又有人称它为“青铜色糖尿病”。多数患者能耐受过多的铁贮积而没有临床症状。原发性血色病目前无根治疗法，继发性血色病主要是治疗与消除原发病的病因。二者共同治疗的方法是放血疗法、驱铁治疗和对症处理。静脉放血最适用于原发性患者，但不宜用于有贫血的患者。据国外的介绍，每周可放血400ml，至少坚持2年以上，以使血清铁降至150μg/dl左右，血红蛋白不低于110g/L为度。正常后，可将时间间隔改为3～4个月放血1次。一般患者能承受而不会产生不良影响。
血色病在临床当中较为少见，其临床表现也不很典型，容易造成误诊。肝脏穿刺病理检测对于疑难病的诊断显得十分重要。所以对于临床症状不典型的患者，诊断不清时，如患者有:①血清铁增高;②血清铁饱和度增高;③血清铁蛋白增高，应高度怀疑此病，应进一步做肝活检，以明确诊断。
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我也碰到一例高度怀疑血色病，影像学及铁代谢均支持，但是基因检测是阴性的
50
血清铁、铁蛋白、转铁饱和度这些关键指标多少呢？放血三次就好了吗
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非常不错的学习资料，值得借鉴的临床经验，学习了，受益匪浅，谢谢分享！
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#病理诊断#
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