外周血嗜酸粒细胞可以作为慢阻肺的生物标记物吗？
2018-08-08 佚名 医师报
近年来，国际指南对慢阻肺的定义、发病机制、评估、个体化治疗、急性加重及合并症等方面均进行了全面修改，其中一些观点尚需在临床上进一步验证，因而引发国内外慢阻肺领域专家学者的广泛讨论。让我们一起聆听国内专家的剖析，共同探讨慢阻肺的国际热议话题。
近年来，国际指南对慢阻肺的定义、发病机制、评估、个体化治疗、急性加重及合并症等方面均进行了全面修改，其中一些观点尚需在临床上进一步验证，因而引发国内外慢阻肺领域专家学者的广泛讨论。让我们一起聆听国内专家的剖析，共同探讨慢阻肺的国际热议话题。
中国专家PK国际热议话题
外周血嗜酸粒细胞可以作为慢性阻塞性肺疾病的生物标记物吗？
正方 广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科
何志义：外周血嗜酸粒细胞 可作为慢阻肺的生物标记物
嗜酸粒细胞可以预测稳定期慢阻肺对吸入糖皮质激素的反应 具有高外周血嗜酸粒细胞（EOS）计数的慢阻肺患者急性加重的次数更多，而吸入糖皮质激素可以通过控制EOS气道炎症减少慢阻肺急性加重。WISDOM研究事后分析显示：血EOS用不同的界值（＞4%，＞2%，或者≥300个/uL），停止使用吸入激素治疗后急性加重风险增加。
EOS可以预测全身糖皮质激素对慢阻肺急性加重的治疗反应 全身糖皮质激素治疗中度或重度慢阻肺急性加重，可减少治疗失败（再次治疗，住院或者死亡），降低住院时间，改善肺功能，提高生活质量。但全身糖皮质激素会引起血糖升高、骨质疏松、体重增加、感染等副作用，外周血EOS可指导泼尼松龙治疗慢阻肺急性加重。相较于外周血EOS计数低（＜2%）的慢阻肺急性加重期患者，外周血EOS计数高（≥2%）的慢阻肺急性加重期患者对糖皮质激素的反应性更好，相关症状迅速缓解以及治疗失败减少。
EOS在慢阻肺治疗中起到生物靶点作用 白细胞介素-5(IL-5)是EOS募集、成熟、活化和脱颗粒的关键细胞因子，美泊珠单抗是一种针对IL-5的单克隆抗体，100 mg美泊珠单抗治疗具有EOS表型的慢阻肺患者可以降低中或重度慢阻肺急性加重率，高EOS炎症与慢阻肺急性加重相关，血EOS计数可以在精准医疗中指导美泊珠单抗的使用。
外周血EOS与痰EOS具有相关性 大约10%~40％的慢阻肺患者存在痰EOS增多（> 3％），稳定期慢阻肺患者的痰EOS可预测激素类药物的临床反应性，但通过诱导痰测量EOS气道炎症的取样麻烦且耗时长，多数病人并不能提供足够量的痰液样本，在及时性和保存上也存在问题。
外周血EOS可以替代痰EOS作为EOS气道炎症的生物标记物，在慢阻肺急性加重期治疗中起预测作用，指导慢阻肺的激素治疗。
这些研究表明，外周血EOS作为慢性阻塞性肺疾病的生物标记物，可以在预测慢阻肺进展、判断慢阻肺预后和评估药物治疗效果方面起到相当不错的作用。
反方 广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科
白晶：外周血嗜酸粒细胞 作为慢阻肺的生物标记物还为时尚早
外周血EOS在激素治疗和肺功能的预测作用上存在不同声音FLAME研究发现LABA/LAMA（茚达特罗格隆溴铵）与ICS/LABA（氟替卡松/沙美特罗）对慢阻肺患者急性加重的影响不依赖外周血EOS计数，虽然随着血EOS计数增加，LABA/LAMA相比ICS/LABA获益逐渐递减。茚达特罗格隆溴铵对比ICS/LABA有更强的支气管扩张作用，且茚达特罗和格隆溴铵各自均有很强的减少慢阻肺急性加重的效果，这可能掩盖了血EOS的预测价值。BOPCO队列研究将慢阻肺按不同的外周血EOS阈值分为高EOS组和低EOS组（≥2% vs. <2%, ≥3% vs. <3%, 和≥4% vs. <4%），三年生存率、急性加重率、哮喘既往史、支气管扩张剂后肺活量等均没有差别。
外周血EOS与痰EOS的相关性并没有想象中的好 有研究发现，在慢阻肺稳定期，外周血EOS百分比和绝对值计数无法用于预测痰EOS的百分比，而在慢阻肺急性加重期，外周血EOS百分比和绝对值计数与痰EOS百分比有较强的相关性。SPIROMICS研究发现尽管EOS计数与EOS计数存在一个薄弱但重要的联系，但存在高达72％的错误发现率，单独的血EOS不是评估慢阻肺严重度、急性加重或预测痰EOS的可靠生物标志物。
外周血EOS作为生物标记物的界值选择存在争议 EOS作为生物标志物的界值的选择，最常见的界值是将血EOS占总白细胞计数的2%作为界值，但也有研究将EOS绝对值计数340个/uL作为界值，但是EOS百分比、绝对值计数的明确界值至今仍未确定。
外周血EOS作为慢阻肺的生物标记物并未达成广泛的共识，对于外周血EOS是否可以单独作为慢阻肺生物标记尚有争议。
点评
北京大学第三医院呼吸与危重症医学科 陈亚红：
既往仅依据肺功能气流受限的严重程度去评估慢阻肺，近些年来逐渐认识到慢阻肺具有表型多样性，发现患者间差异的一种或几种疾病特征，与临床预后（如症状、急性加重、对治疗反应、疾病进展速率或死亡）相关。从临床的角度，慢阻肺表型应该能将患者区分为不同的亚组，并提供预后信息，有助于选择更合适的治疗方法来改善患者预后；从研究的角度，表型有助于在临床试验中选择较为均一的患者群，是最重要的预后评价指标；表型也是机制研究的基础。因此寻找能够指导治疗、判断预后的生物标志一直是表型研究的热点。
何志义教授根据一些研究证据指出，外周血EOS可以预测稳定期慢阻肺对吸入糖皮质激素的反应，预测全身糖皮质激素对慢阻肺急性加重的治疗反应，在慢阻肺治疗中起到生物靶点作用，同时外周血EOS与痰EOS具有相关性。
白晶教授则用另外一些研究证据提出了反对意见。尽管外周血EOS作为慢阻肺的一种生物标志物仍存在争议，但是越来越多的前瞻性临床试验、临床数据事后分析和对单克隆抗体的研究表明EOS可以助于管理临床决策，用于预测慢阻肺急性加重的风险、住院时间、死亡率以及对激素的反应，对患者进行个体化管理。而旨在抑制慢阻肺患者中EOS炎症的试验显示，EOS在慢阻肺的发病机制中发挥重要作用，但机制尚未充分了解。EOS作为生物标记物至少在研究层面具有足够的相关性、有效性和可重复性。
因此，需要更多的关于EOS作为生物标记物的前瞻性临床研究和事后分析结果，这对于了解慢阻肺发病机制，推进个体化药物治疗和精准医学发展，提高慢阻肺患者的预后、减轻经济负担具有积极意义。
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