美国母胎医学协会指南：羊水栓塞的诊断和处理
2016-04-11 徐静 医学界妇产科频道
本文的目的是为临床医生提供信息，以便提高医生对羊水栓塞患者及时诊断和建立适当的支持治疗的能力，改善孕产妇及围产儿的结局。 摘要 目的：寻找有关羊水栓塞诊断和处理指南的循征医学证据。 方法：使用Medline, PubMed, EMBASE,和循征医学图书馆的文献进行系统回顾，搜索的文献限定为英文文献，出版时间从1996年至2015年3月，优先考虑论著，特别是随机对
本文的目的是为临床医生提供信息，以便提高医生对羊水栓塞患者及时诊断和建立适当的支持治疗的能力，改善孕产妇及围产儿的结局。
摘要
目的：寻找有关羊水栓塞诊断和处理指南的循征医学证据。
方法：使用Medline, PubMed, EMBASE,和循征医学图书馆的文献进行系统回顾，搜索的文献限定为英文文献，出版时间从1996年至2015年3月，优先考虑论著，特别是随机对照试验；尽管回顾性文章和述评也考虑在内；专题研讨会和学术会议发表的研究摘要没有充分考虑。证据报告和已出版的指南也被回顾，其他研究的文献局限在已确定文献的参考文献上。采用Grade（推荐分级的评价、制定和评估）方法确定推荐强度和证据质量，这与美国预防工作指南一致，推荐被评估为基于最高等级的证据。
结果和推荐：
推荐：
（1）推荐羊水栓塞的诊断为分娩期或近期分娩过的妇女突然出现循环呼吸功能衰竭的鉴别式诊断。（Grade1C）；
（2）不推荐使用任何特殊的实验室检查来证实或驳斥羊水栓塞的诊断，同时，羊水栓塞依然是临床诊断。（Grade1C）；
（3）推荐对发展到心脏骤停的羊水栓塞病人立即提供高质量的带有基础生命支持和高级生命支持流程的心肺复苏。（Grade1C）；
（4）推荐包括麻醉、呼吸治疗、重症治疗和母胎医学专家组成的多学科团队参与救治并应当持续治疗这名妇女。（最优方法）；
（5）推荐对孕周≥23周的羊水栓塞伴心脏骤停孕妇立即采取措施分娩。（Grade2C）；
（6）推荐当患者有血流动力学指征时提供足够的氧合及通气，在最初治疗羊水栓塞时使用升压药物和强心药物，避免使用过多的液体。（Grade1C）；
（7）因为羊水栓塞伴循环呼吸功能衰竭的患者后续会出现凝血功能的病理改变，推荐尽早评价凝血功能状态，以及根据标准的大量输血协议尽早积极处理临床出血。（Grade1C）
关键词：羊水栓塞，妊娠，循环呼吸骤停
介绍
羊水栓塞（AFE）是一种罕见但潜在致命的状况。由于缺乏诊断标准的国际共识，羊水栓塞的发病率和死亡率的估计各不相同。这些问题近期被详细回顾但不是本文的重点。相反我们强调尽管在普通孕妇中羊水栓塞发病率很低，但即使合理治疗，羊水栓塞的孕产妇和围产儿的发病率和死亡率仍然很高。由于这种状况罕见，大多数医生和医疗机构在羊水栓塞的处理中经验有限。本文的目的是为临床医生提供信息，以便提高医生对羊水栓塞患者及时诊断和建立适当的支持治疗的能力，改善孕产妇及围产儿的结局。
什么是羊水栓塞以及临床表现？
回顾详细的羊水栓塞病理生理学超出了本文的范畴，相关内容可能在文中其他地方发现及总结在图1和图2。它似乎涉及到一系列复杂的事件，追溯在某些病例中发现胎儿的产物进入母体循环系统，导致促炎症反应介质系统的异常激活，类似于全身炎症反应综合征。
典型的羊水栓塞表现包括三方面：突然出现的低氧血症和低血压，随后许多病例出现凝血功能障碍，所有都与分娩相关。羊水栓塞的诊断是临床诊断，基于这些表现的存在和排除其他可能的病因。羊水栓塞应当被考虑为鉴别诊断，针对那些突然出现心衰或心脏骤停、抽搐、严重的呼吸困难或低氧血症的孕妇和近期分娩的妇女，特别在这些状况后出现不能用其他原因解释的凝血功能异常。国家登记记录分析表明，70%的羊水栓塞发生在分娩时，11%在阴道分娩后，19%在剖宫产后。这些数据表明，分娩方式可能改变羊水栓塞的发生时间但不会改变它的发生。羊水栓塞出现在早期或中期妊娠终止妊娠或羊膜腔穿刺术中很罕见。
羊水栓塞的临床表现，经典和戏剧化。首先可能出现精神上焦虑、激动，和“末日”来临的感觉。可能迅速发展为心脏骤停，无脉博性的电活动（PEA），心脏停搏，心室颤动或无脉性室性心动过速。如果发生在分娩前，胎儿电子监护将证实胎心减速，变异消失，和晚期心动过缓，当含氧的血液从子宫分流和儿茶酚胺诱导的子宫张力过高导致子宫灌注量的进一步下降。
DIC出现在超过83%的病例中。羊水栓塞的凝血障碍可能与心肺表现协同，出现在最初心肺复苏刚刚完成，或在极少数情况下仅出现凝血障碍而没有心肺损伤表现。DIC通常为出血性表现包括静脉穿刺或手术部位的出血、血尿、胃肠道出血、阴道出血。在子宫血流灌注减少的状态下，同时存在子宫收缩乏力并不少见。然而，没能完全控制的子宫收缩乏力的出血，随之出现低血容量性休克，无论是消耗性的或稀释性的凝血功能障碍，都不能归结为羊水栓塞，羊水栓塞也不会发生在缺少阴道出血和低血容量病史的突然心血管衰竭随后出现轻度凝血功能障碍的患者。
已报道的羊水栓塞的危险因素包括母亲和胎儿间液体成分的交换，例如手术产（剖宫产和阴道手术产）、前置胎盘、胎盘植入和胎盘早剥。引产和羊水栓塞之间的关系报道不一致。如果羊水栓塞伴子宫收缩乏力（低张或高张）可能是继发于严重的母体休克和伴有大量儿茶酚胺分泌导致的低氧血症引起的子宫低灌注所致。子宫收缩乏力不是羊水栓塞的病因。其他假定的羊水栓塞的危险因素包括：宫颈裂伤、子宫破裂、子痫、羊水过多和多胎妊娠。如上所述，在一些病例中有过度诊断羊水栓塞的趋势，实际上将一些产后出血的病因归结为羊水栓塞。社会人口学危险因素例如母亲的年龄和种族因素，在文献中也有报道。然而，由于羊水栓塞的罕见和不可预测性，没有足够明确的危险因素证明需要改变产科的标准化管理。
应当怎样处理疑似羊水栓塞患者突发心脏骤停？
羊水栓塞的诊断为分娩期或近期分娩过的妇女突然出现循环呼吸功能衰竭的鉴别式诊断。（Grade1C）。最初的心脏骤停的复苏不要求明确的羊水栓塞的诊断，无论哪种病因，最初母亲的治疗（基础生命支持和高级生命支持流程）相同。我们不推荐使用任何特殊的实验室检查来证实或驳斥羊水栓塞的诊断，同时，羊水栓塞依然是临床诊断。（Grade1C）；我们推荐对发展到心脏骤停的羊水栓塞病人立即提供高质量的带有基础生命支持和高级生命支持流程的心肺复苏。（Grade1C）；我们推荐包括麻醉、呼吸治疗、重症治疗和母胎医学专家组成的多学科团队参与救治并应当持续治疗这名妇女。（最佳方法）。最关键的是在呼吸恢复之前立即行胸外按压。
胸外按压的操作与非孕期相似。按压者的手应放在胸骨下半部分。胸外按压操作应当“硬和快”，达到至少2英寸的深度和反弹。未分娩的孕妇应当左侧卧位，最好子宫向旁边移动来帮助预防妊娠子宫对主动脉和下腔静脉的压迫。升压药、抗心律失常药物和除颤药物的使用剂量与非孕期没有不同。如果在复律或除颤的同时行胎心监护，在理论上可能担心电弧光的发生，心肺复苏时移除这些监护最合理。然而，当有指征时即使监护存在也要立即除颤。高质量的心肺复苏要求总结在表1。
表1 妊娠期高质量心肺复苏标准
如果患者出现心脏骤停时还未分娩，一旦胎儿孕周≥23周可能有存活力的，有指征迅速分娩。不仅可以抢救胎儿的生命，而且在理论上可以解除腔静脉的压迫帮助母亲复苏。临产后阴道手术产（产钳或胎吸）应当作为产科的干预措施。如果不能即刻阴道分娩，急诊剖宫产常常是有指征的。通常，当母亲发生心脏骤停时为了减少胎儿急剧缺氧的CPR如4分钟后仍未奏效，行围死亡期剖宫产已经没有自主循环。时间表是理想的，因心脏骤停是不可预期的所以很少奏效。我们推荐如果心脏骤停持续，在心肺复苏的同时立即启动急诊围手术期剖宫产准备和进行手术。成人心脏骤停的预后很差，即刻的直流电复律无效提示剖宫产无法明显改善预后。一些作者提出为了改善母亲灌注将孕周阈值提前到20周——然而没有证据证明这种可预见的剖宫产可改善羊水栓塞伴母亲心脏骤停的结局。羊水栓塞伴母亲心脏骤停后，我们推荐对孕周≥23周的羊水栓塞伴心脏骤停孕妇立即采取措施分娩。（Grade2C）。如果产妇血流动力学不稳定，不包括其中致命性心律失常病例，需要基于胎龄、病情程度、母亲状况、麻醉有效性个体化分类。在这种情况下，不存在指南指导如何分娩。
文献中包含了许多的病例报告，各种新的治疗方法已被用于假定的羊水栓塞的患者，患者得以存活。可惜无因果关系的证据，相反的绝大多数治疗方法缺乏与羊水栓塞患者生存之间的关系。我们专注于更好的支持性的辅助治疗方法。
已经描述在羊水栓塞难治性病例中常规使用静脉-动脉体外膜肺（ECMO）复苏。然而在体外膜肺（ECMO）中的抗凝剂使用可加重伴有活动性出血凝血功能障碍患者的出血。由于这些担忧，以及缺少有利的证据，ECMO是有争议的，羊水栓塞的处理上不常规推荐。
成功复苏后，心脏骤停后的处理是非常重要的。血流动力学不稳定是常见的，患者可能需要输液，升压药，和强心药物。目标是维持平均动脉压65 mmHg。发热可能加重脑部缺血再灌注损伤，应积极治疗。高浓度的氧供也会加重缺血再灌注损伤，心脏骤停存活后的患者应避免100%氧。争取不供氧维持血氧饱和在94%～98%。血糖应维持140-180mg/dl之间，如果需要可使用胰岛素静脉滴注。
亚低温治疗（TH），定义为病人体温降至32C°-34C°之间12-24小时，已被美国心脏病协会提议可增加神经系统良好转归率和降低死亡率。然而，最近的一项研究发现，温度在33C°-36C°之间低温治疗后的心脏骤停的幸存者结局没有显著差异。目前的指南推荐心脏骤停患者目标温度管理在32C°-36°C间。妊娠患者低温治疗报告仅限于病例报道。大多数羊水栓塞幸存者成功复苏过程中已经分娩。在低温治疗这些患者中的关注点可能是增加出血的风险。如果患者没有严重的DIC和出血，低温治疗应当被考虑。针对温度36°C（相对较低的温度下，伴随着增加出血风险几率较少）是一个选项。这样的决定，必须由现有的医疗保健团队综合判断。
怎样考虑羊水栓塞患者的血流动力学支持？
羊水栓塞患者的生存者立即需要多学科团队的管理，包括母胎医学专家和ICU专家。可疑羊水栓塞患者的治疗是支持治疗和快速的母体血流动力学稳定。
羊水栓塞的初始阶段主要是右心室衰竭。如果可以，经胸或经食管超声心动图可以提供有价值的信息。超声心动图通常显示右心室明显扩张，右心室功能减退（急性肺心病）与室间隔向左偏移。应尽量避免缺氧和高碳酸血症、酸中毒，因为它们增加肺血管阻力并进一步导致右心衰竭。右心室输出可以通过使用强心药如多巴酚丁胺和米力农得到改善。这些药物也会导致肺血管扩张。其他旨在减少肺血管阻力的具体干预措施，包括西地那非，前列环素吸入或静脉注射和一氧化氮吸入。在这一阶段低血压主要应给予升压药如去甲肾上腺素或加压素。这些药物常用剂量见表2。我们推荐当患者有血流动力学指征时提供足够的氧合及通气，在最初治疗羊水栓塞时使用升压药物和正性肌力药物，避免使用过多的液体。（Grade1C）。最初表现为右心室衰竭，然后以左心衰竭为主。因为过度扩张的右心室，应当避免过量的液体，过多的液体进入增加过分扩张的右心室负担，增加右侧心肌梗死的风险。右心室的过度扩张也会使室间隔向左，由于左心室闭合，进一步影响心输出量。
表2 急性右室衰竭患者常用药物的推荐剂量
最初症状出现后的几分钟到几小时，右心室功能通常改善，左心衰竭与心源性肺水肿成为最主要的表现。不插管的患者、应考虑无创性机械通气或气管插管。应当优化处理左心衰竭减轻心脏前负荷，如果低血压使用升压药维持冠脉灌注，强心药物（多巴酚丁胺或米力农）增加左室收缩功能。严重肺充血利尿剂治疗无效，可能需要透析。
临床阶段后，有持续重度炎症和需要长期治疗的部分患者在ICU中可发展为院内感染和无心源性肺水肿的休克伴重症脓毒症。没有证据证明羊水栓塞患者需要常规使用类固醇激素。羊水栓塞的综合处理总结在图2 。
如何处理羊水栓塞合并凝血功能异常？
绝大多数羊水栓塞患者出现DIC。DIC的发生时间不定；DIC可能立即发生在心血管衰竭后，或较晚阶段。严重出血可能同时需要药物和外科处置。常规的药物治疗包括血液制品维持血小板计数高于50000个/ mm3和正常（或接近正常）活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）。在大量出血的情况下应尽早补充血液制品而不必等待实验室检查结果。另外，尽早使用比例1:1:1的少桨红细胞、冰冻血浆、和血小板积极复苏可以改善病情结局。因为羊水栓塞伴循环呼吸功能衰竭的患者后续会出现凝血功能改变，我们推荐尽早评价凝血功能状态，以及根据标准的大量输血协议尽早积极处理临床出血。（Grade1C）
使用重组活化凝血因子VII记录在羊水栓塞患者的治疗中。然而，一些作者认为这种治疗，在DIC、组织因子水平升高的患者（就像发生在羊水栓塞患者），可能导致过度的弥漫性血栓及多器官功能衰竭。这种药物的使用可能被视为在出血不能停止需要大量的血液成分替换和外科手术干预病例中的一种最后的手段。
羊水中存在着纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活物抑制剂。纤溶亢进物已经存在在羊水栓塞相关凝血功能障碍的患者体内，这种情况应当考虑在羊水栓塞的治疗方案中。合适的话，床边血栓弹力图可能帮助确认出血患者是否受益于使用抗纤维蛋白溶解剂如氨甲环酸或氨基己酸。
子宫收缩乏力在羊水栓塞患者中常见，应积极治疗。有指征时使用宫缩剂如催产素，麦角衍生物，和前列腺素是合适的。难治性病例可能需要宫腔纱布填塞或子宫球囊填塞。极端情况下可能需要双侧子宫动脉结扎术，B-Lynch缝合，或子宫切除术。然而我们提醒如果做出羊水栓塞诊断完全基于持续宫缩乏力然后继发凝血功能障碍，以我们的经验，这是一种常见的诊断错误。
阴道分娩的患者，应彻底检查宫颈和阴道排除裂伤，这是大量出血患者伴DIC的病因之一。剖宫产手术时或术后无法采用外科手术控制的弥漫性出血患者，应当给予盆腔填塞和延期闭合转移到ICU进一步医学治疗。
疑似羊水栓塞时，哪些其他的鉴别诊断应当考虑？
当缺少低血压、低氧血症和随后出现的凝血功能障碍的典型三联征的情况下，羊水栓塞仍然是一个排除性诊断。可能导致妊娠期急性心脏、呼吸、血液循环衰竭的状况较多，包括心肌梗死、肺栓塞、空气栓塞、麻醉并发症、过敏反应、子痫和在某些情况下的脓毒症。治疗伴有临床症状和心肺功能衰竭的孕妇需要缩小以上的一些临床诊断，需要特定的治疗方法。重要的是，疑似羊水栓塞患者不需明确诊断应立即开始干预治疗，例如高质量的心肺复苏。
心肌梗死的危险因素，例如高龄、糖尿病、慢性高血压、吸烟、肥胖、血脂异常、和冠状动脉病史有助于这项诊断。应尽快行心肌肌钙蛋白和12导联心电图。床边超声心动图有助于诊断心肌缺血继发心源性休克。超声心动图也有助于排除如围产期扩张性心肌病。
肺栓塞是一种公认的妊娠并发症。CT或通气灌注扫描有助于评估这种潜在的诊断。然而在并发大出血的病例，血栓栓塞是不可能的。
高脊髓麻醉可导致呼吸暂停，但不可能导致心脏输出巨大减少或出血表现。局麻药不慎血管内注射可引起癫痫发作和心血管衰竭。注射和起病时间关系可能会提示这个诊断。如果考虑局麻药物毒性可能，除了其他支持措施外应静脉使用脂类（20%英脱利匹特）。
空气栓塞可引起急性心肺损害。如果高度怀疑静脉空气栓塞，应采用常压100%氧。患者应当左侧卧位防止空气迁移到肺动脉。如果中心线在位，可以抽血为了抽取血液中空气气泡。如果怀疑有动脉空气栓塞（如存在神经系统症状），应考虑高压氧治疗。
子痫显然是妊娠后半期患者新出现的癫痫样发作，尽管子痫通常不伴心跳呼吸骤停、急性严重的凝血功能障碍。输血反应可引起急性肺水肿（输血相关的急性肺损伤）和血型不合导致凝血功能问题。但现代操作很少出现这些情况。
过敏性休克也有可能性，尤其有荨麻疹样皮疹，喉痉挛、支气管痉挛后立即应用针对过敏反应病因的药物。报道约15%羊水栓塞患者出现支气管痉挛。然而，过敏反应通常不伴有严重的凝血功能障碍和心功能不全，与过敏反应相关的低血压主要由于血管扩张和血管通透性增加。如果疑是过敏反应，可以使用肾上腺素、类固醇和支气管扩张剂吸入治疗。
床边超声心动图提示右室功能障碍更倾向于羊水栓塞的诊断而不是过敏反应的诊断，其他状况过敏反应与羊水栓塞相似。
生存的羊水栓塞患者的预后和复发风险如何？
羊水栓塞的复发率是很难定义的，因为病情罕见和高死亡率。多例患者随后的妊娠风平浪静，没有复发病例的报道。应当注意这样的患者，然而有效的样本排除了复发风险的结论。
结论
羊水栓塞是罕见但常常是致命的。由于分娩时监护的改进，在过去的几十年中孕产妇和围产儿死亡率似乎已经下降，应认识到无心肺功能衰竭的非典型或轻症的羊水栓塞病例中似乎包括哪些症状相似但不是羊水栓塞的情况。特别在一系列基于治疗的文献中。诊断仍然是临床性的，往往是排除性的，没有目前可用的一个特定诊断检测方法。治疗主要是支持性的，包括有指征时分娩胎儿，呼吸支持（通常以气管插管和机械通气的形式），正确使用液体，升压药，强心药，和肺血管扩张剂的血流动力学支持。立即开始治疗，包括高度临床怀疑的患者。羊水栓塞的复发率未知但似乎很低。许多已发表的关于羊水栓塞文献质量较差，似乎包括许多其他状况的患者。研究出版物中统一的羊水栓塞诊断标准上是急需的，可以加速我们了解这种疾病。
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